《Nature》: CRISPR真的能修复人类胚胎中的基因突变吗？

在这项研究发表在《Nature》上一年后，由波特兰俄勒冈健康与科学大学的生殖生物学家Shoukhrat Mitalipov领导的研究人员，发表的新数据和两封批评原始结果的信件证实了他们的说法。无论接下来会发生什么，关于人类胚胎中是否有可能修复突变的疑问很可能会一直持续下去，直到其他研究人员能够在一个受到严格监管的领域重复这一壮举，甚至在某些国家也是非法的，这并非易事。

Mitalipov的团队并不是第一个试图纠正人类胚胎的致病突变的的团队——2015年，中国的研究工作跨越了这一障碍。但它的努力似乎是最有希望的。

研究人员用一名男子的精子使健康捐献的卵子受精，从而创造出了人类胚胎，该男子携带一种基因突变，导致一种称为肥厚性心肌病的心脏病。因为人类每个基因携带2个拷贝，所以研究人员创建的58个胚胎中大约有一半会带有变异的拷贝。但是研究小组使用基因编辑技术CRISPR-Cas9来寻找并修复该基因的任何突变拷贝。

基因测试显示，在58个胚胎中，42个胚胎有两个正常的目标基因拷贝，叫做MYBPC3——如果没有进行编辑，这一数字将远远超出预期。只有一个校正过的胚胎包含了一些经过编辑和未经编辑的细胞混合物——这一现象被称为嵌合现象，一直困扰着人类胚胎编辑研究。

在他们的实验中，Mitalipov的团队提供了一个正常的合成副本MYBPC3，作为CRISPR修复突变的模板。令人惊讶的是，研究人员报告说，这些来自精子的突变是通过在卵子基因组中发现的健康版本的MYBPC3来进行校正的。这种从卵细胞基因组上进行模板化的过程尚不清楚，并且被认为在基因编辑实验中很少发生。此后，无数批评者质疑该声明的合理性，并为该团队的结果提供了其他解释。

英国巴斯大学胚胎学家Tony Perry表示，早期胚胎的结构使得卵子的基因组不可能成为修复源自精子的突变的模板。在受精后的第一个发育阶段，卵子和精子的遗传物质存在于胚胎的远处的不同的区域，他说：“从细胞的角度来说，基因组是由类似星系间的距离分开的。”Perry在小鼠身上的研究表明，CRISPR在其胚胎中的作用极快，因此母体基因组不太可能在这些早期阶段指导校正。

由纽约市斯隆凯特琳癌症中心的发育生物学家Maria Jasin和哥伦比亚大学的干细胞生物学家Dieter Egli发表的一篇评论文章中也表达了与Perry类似的担忧。

Jasin、Egli和其他一些评论者认为，另一种可能是CRISPR删除了精子基因组中的MYBPC3及其周围的一些遗传信息，而不是真正修复了基因。如果缺失的DNA块足够大，Mitalipov的团队应用于胚胎的基因测试只能检测到母亲的MYBPC3版本，给人的印象是，父亲的副本在实际缺失时已经被纠正了。澳大利亚阿德莱德大学的Paul Thomas领导的另一个评论小组报告说，当用CRISPR编辑小鼠胚胎时，这种缺失偶尔会发生。这些发现与之前发表的经CRISPR编辑的人类胚胎干细胞上的类似发现相呼应。

Mitalipov说，他的团队在MYBPC3周围寻找缺失，在一定范围内找不到。在他们的新数据中，提供了更多证据，证明编辑过的胚胎携带了母亲版本基因的两个拷贝，并且初步证据表明CRISPR也可能在早期胚胎的后期阶段起作用，这可以解释卵子基因组如何提供更正的模板。Mitalipov补充说，在进一步的未发表的实验中，他的团队已经纠正了导致肥厚性心肌病的不同基因的突变，并且在那些实验中使用该基因的健康母体拷贝再次发生基因修复。

Mitalipov的团队仍然没有完全解决有关大型删除的问题。只有当其他人试图在人类胚胎中进行基因校正时才会解决这个问题，这可能需要一些时间。就其性质而言，这些实验受到严格管制或在某些司法管辖区内不被允许的。Mitalipov渴望他的研究成果能够被独立地复制。他预测道：人们将会一次又一次地看到这种人类胚胎的修复。Perry说：“我希望这一切都是正确的，我们需要解决这个问题。”

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