合成生物学：从“设计生命”到理解生命
■金帆
近年来，生命科学的蓬勃发展，使得人类不仅能够更好地“认识生命”，甚至开始“设计生命”，充当新时代的“造物主”；在“上帝已死”的时代，人类自身开始扮演起近乎“上帝”的角色。
2010年，基因科学家温特尔带领他的团队在实验室合成了第一个人工合成细胞，命名为“辛西娅”，并称它是第一种“以计算器为父母的自我复制的生物”。目前，合成生物学已经制造出一些控制生命的个别过程的生物组件，并开始应用于与我们生活密切相关的环保、医疗、食品制造等领域。
人类“设计生命”的巨变正在发生。笔者认为，在此过程中，生命科技的研究者不能缺少宏观哲学思考，必须有意识地去认识“生命是什么”，才能使生命科技更有效地造福于人类。
合成生物学与“设计生命”
经过多年的知识积累和技术准备，人类已经开始通过工程化的设计理念，对生物体进行有目标的设计、改造乃至重新合成，从而创建赋予非自然功能的“合成生命体”，这个领域被称为合成生物学，其通过基因回路的设计和植入可实现对细胞行为的精确控制。
生命系统的基因回路是通过数十亿年演化形成的，但科学家可通过工程化的逆向设计，如按照拼接逻辑电路的方法来设计基因回路，达到控制生命的目的。目前合成生物学的研究步骤是先绘制出一幅理解生命现象的原理图，再按照这幅图来对生命过程进行设计，设计出来的生物组件要完成设计目标。
本来，理解复杂的生命系统极其艰难，合成生物学和技术可以通过对初级基因片段的设计、拼接，并比较设计、拼接的结果和最初的预想，进而由点及面地理解生命。这就为人类理解复杂的生命系统提供了一个新思路。
整体上看，合成生物学作为新兴科学技术，仍处于初级阶段。对合成生物学发展的最大限制仍然是人类对生命系统的理解。尽管科学家可以按照电路控制对基因进行设计和调控，但任何生命都是一个多重控制调节回路的复杂系统，人工设计的电路系统并不能整体上仿真这一系统。即使合成生物实现了对生命现象的局部模拟，但这一设计是否最优，对生命整体会产生什么样的新问题，都是在科研和开发中不得不考虑的。
生命的衰老和死亡
生命系统是经历了数十亿年演化而形成的，即便科学家可以弄清楚每个蛋白的功能组件，也可以弄清楚每一个生命基因，但对于它们如何组成一个复杂的生命系统，仍然未知。生物学界讨论“生命是什么”时，常常会从一个重要生命现象入手，这就是生命的衰老和死亡。
如何理解衰老和死亡？针对这一问题，生物学家指出这是因为物种进化的自然选择能力在其性成熟并生完第一代之后便迅速下降。例如，假设有一种致死性的遗传病，如果该病是在5岁或性成熟前发作，那么就不可能传给后代，自然选择可以淘汰带有这种致病基因的个体；如果有的病在40岁或50岁以后高发，比如糖尿病、冠心病一类老年病，发生在性成熟并完成生育之后，该基因就会遗传给后代。
其实，生命衰亡涉及一个更普遍、万物皆有的现象——老化，它并非生命所特有，如电池、车轮、轴承都有老化的过程，其本质是功能退化。衰亡与老化具有某种同构性。但生物机体的功能退化与一般性的功能退化不同之处是，非生物的功能退化可以藉由与外部环境隔离或者停止使用来阻止，而生物机体的功能与主体的耦合关系是无法割裂的。
以呼吸为例，生物组织细胞必须仰赖线粒体进行呼吸以获得能量。呼吸是一个氧化反应过程，在呼吸的电子传递过程中会有约 2%～3%的氧气因不充分的还原过程变成具有高反应活性的自由基。正是呼吸产生的自由基对生物体内的DNA构成损伤，引致衰亡。但人类或其他生物能因此而不呼吸吗？答案显然是否定的。
功能修复可以减缓或者避免系统的老化或者与机体的衰亡，一种方式是无差别修复，即组织器官通过不断的细胞分裂并以指数增加的方式来稀释老化细胞对器官组织的影响，这种修复并未真正修复退化的机体，而是以新机体取代已退化的机体；另一种修复机制是特异性修复。如现代医学的治疗，它是针对功能退化的生理部位进行特定的修复。
理解生命的不朽
尽管每个生命都将面临衰老和死亡，但作为整体的生命却可以是不朽的。以微生物为例，现在可以看到35亿年前形成的化石上就有细菌。细菌常常以细菌生物被膜的形式存在，细菌附着到某一固体上，如石头、河床表面，然后开始生长、分裂，逐渐形成一个密集群体。
细菌生物被膜作为集群存在的一种生命形式，通过释放微小的信号分子，来实现不同细菌之间的互相沟通，同时这些信号分子也会影响周边细菌的生理功能、行为以及基因表达。当作为集群的细菌生长到某一程度，就会释放出一些单独的细菌，它们到达另一个表面、界面或固体上，开始新一轮的生命循环周期。
由此就涉及以下两方面议题。第一，任何组织包括细菌生物被膜在内，其内部必然存在分工，分工才能实现功能的多样性；第二，组织内部个体之间存在着竞争关系和合作关系，以维持生命演化过程中的系统稳定性。
生物是如何完成合作，以实现生命系统的动态平衡的呢？一个回合选择合作；下一回合是否合作要看上一回合对方是否合作，若对方上一回合背叛，此回合我亦背叛；若对方上一回合合作，此回合继续合作。合作关系中还有另一种重要现象，即组织内个体有时会做出“利他性”的行为，虽然合作可以令群体受益，但是出现自私或者只考虑自私利益的个体时将导致合作的崩塌。
笔者团队发现，绿脓杆菌生产会分泌一种载铁小分子，其扮演公共产品的角色，可以帮助细菌捕获环境中微量的铁元素，供体系内所有细菌使用。当周围环境变得恶劣时，如营养不足或者有抗生素存在时，绿脓杆菌会自动关闭载铁小分子的分泌系统，将所生产的这种小分子保留在自己体内私用，这些私有化的产品可以极大地增加细菌个体在恶劣环境中的生存能力。
在生命系统中，还有一种极端的利他行为就是自杀。个体生命尤其是功能老化或者功能受损的个体通过自杀可以减小对资源的消耗，自杀后释放出的物质可供新的个体生长，这样现象被称作细胞凋亡。在组织系统没有那么紧密的微生物系统中，当微生物形成生物被膜时，生物被膜内的细菌在资源受限以及自身功能受损时也会开启自杀机制从而使种群受益。
观察生物被膜的细菌合作、竞争、老化现象可以发现，最先分化出来的很多东西是它的循环系统，这是因为循环系统需要高效运作，保障每一个单元都能分享到养料。思考微生物这样一个关系网络有非常重要的意义。一是有应用价值，找到解决抗药性、耐药性途径；二是增进对生命和组织的理解。
总的来说，生命是在环境受到极大扰动、资源有限和所有组织功能必定退化的情况下，一个不朽的存在。根据以上对生命的定义，人类还远远达不到“造物主”的水准，因为其所“设计”的“生命”无法达至不朽。
（作者系中国科技大学合肥微尺度物质科学国家实验室教授）
《中国科学报》 (2018-09-13 第6版 前沿)
