中科院“病原体宿主适应与免疫干预”课题申报

中国科学院战略性先导科技专项“病原体宿主适应与免疫干预”课题申报指南

中国科学院战略性先导科技B类专项“病原体宿主适应与免疫干预”（以下简称“专项”）已获批立项，即将进入实施阶段（2018-2022）。

专项以“病原体宿主适应与免疫干预”为核心需求，着力解决以下科学问题。阐明流感、SARS等新发突发传染病病原的来源及传播机制，为新发突发传染病的预警预报提供理论依据；阐明结核等耐药病原菌的耐药机制，发现病原菌药物新发靶标；阐明急性感染过程中的免疫识别与应答、免疫记忆及过度免疫导致器官损伤的机制，为疫苗研发及临床治疗提供理论依据；阐明慢性感染过程中免疫逃逸和免疫耗竭机制，为免疫治疗性策略提供理论依据；基于急慢性感染与宿主相互作用机制的研究，提出新的免疫干预策略，对久攻未克的世界难题如艾滋病疫苗、流感通用疫苗的设计等提出理念和策略。

依据中国科学院战略性先导科技专项管理规定，围绕专项目标，采用顶层设计，通过重点任务委托和自由招标相结合的方式组织专项研究任务实施和团队建设。

一、申报范围及研究内容

按照专项总体实施方案框架和中国科学院先导专项管理规定，专项共设五个项目，包括：1、病毒溯源、跨种传播及致病机制；2、病原菌的致病与耐药机制；3、病原体免疫应答与免疫逃逸；4、免疫干预新理念、新策略；5、感染与免疫研究的新方法、新技术。在所属项目下按招标方向进行申报，同一研究内容不能在不同项目重复申报。

专项以上述项目为基础，瞄准重大科学问题，设立三个专项内团队联合攻关方向：流感通用疫苗、基于NK细胞的免疫治疗、新发突发传染病预警。专项鼓励与支持课题组参与联合攻关，参与联合攻关团队在同等水平下优先入选项目，优先提升资助等级。

项目一、研究病毒溯源、跨种传播及致病机制

本项目靶向“新发突发传染病预警与防控”这一前沿科学问题，针对自然界病毒复杂性、传播途径和致病机制多样性等国际公认科学难题，从病毒的分子流行病学、跨种传播机制以及病毒与宿主相互作用三个方面展开研究，改变新发突发传染病被动应对局面，从而变成主动监测预警。拟对以下3个重点方向进行招标：

1、新病原的溯源、进化及传播机制：

针对新发突发传染性病毒，追踪其自然宿主（鸟、蝙蝠和啮齿类等）和媒介宿主（蚊蜱等）携带的病毒及其变异体，了解其时空和地理分布状况，分析其在自然界起源、进化和变异规律。针对不明原因发病的患者、以及发病和健康动物（包括我国周边地区及一带一路地区样品），进行未知病原检测和病原组研究，探索和确定具有潜在感染人和动物风险的病原。包括：病毒溯源和新病毒发现，病毒起源与进化，病毒传播和扩散机制等。

2、病毒跨种感染和致病的分子机制：

针对重要新发突发和烈性病毒（流感病毒、埃博拉病毒、冠状病毒、马尔堡病毒、沙粒病毒等），通过研究其入侵不同宿主细胞的能力以及在不同宿主细胞的复制能力，解析影响其跨种感染的关键分子及其致病机制。包括：病毒入侵，病毒复制和组装，以及感染模型。

3、病毒与宿主相互作用机制：

针对急性和慢性感染的病毒，研究病原与宿主（包括自然宿主、媒介宿主、人类）相互作用关系，解析调控病毒感染和复制的重要宿主因子，阐明感染性疾病发生、发展和转归的分子机制，并进行新型抗病毒手段的应用基础研究。包括：宿主因子及其作用机制，病毒变异与逃逸机制。

项目二、病原菌的致病与耐药机制

本项目拟系统、深入地研究结核分枝杆菌等重要病原菌在感染、致病、适应和调节宿主免疫应答、耐药发生等过程的分子机制，以及病原菌、人体微生物组与宿主之间的互作调控机制。致力于取得病原菌致病和耐药机理研究突破，并发现病原菌诊断与治疗潜在新型药物靶标。拟对以下3个重点方向进行招标：

1、病原菌致病相关因子的系统发现和功能研究：

系统发现结核分枝杆菌等重要病原菌致病相关因子并确证其与致病的关系；构建病原菌致病因子互作网络并进行功能验证；阐明病原菌关键致病因子的结构基础和功能。

2、病原菌与宿主互作机制研究：

鉴定和确证与结核分枝杆菌等重要病原菌感染、致病密切相关的病原因子（包括分泌性效应蛋白和细菌表面蛋白等）和宿主因子（包括宿主限制因子和易感因子）；阐明病原菌与宿主蛋白间互作的结构基础和生化机制；探寻病原因子在感染过程中对宿主信号通路及细胞功能的调控作用及分子机制；研究宿主因子及人体微生物组对病原菌感染、致病的影响及其分子机制。

3、病原菌耐药机制研究：

鉴定和验证重要病原菌耐药相关新基因；阐明耐药相关因子的结构基础和功能；探寻耐药新机制并开发耐药快速检测新技术。

项目三、病原体的免疫识别活化与免疫记忆

本项目深入研究病毒的天然免疫识别受体（胞内/外）及其免疫信号通路，力图发现新受体、新通路、新机制；加强对记忆性细胞毒性T细胞和记忆性B细胞的形成机制的研究，发现可提升抗病毒能力的关键免疫分子和调节通路。拟对以下3个重点方向进行招标：

1、病原体的免疫识别与调控：

深入研究病毒的天然免疫识别机制，发现抗病毒天然免疫新受体、新通路；研究获得性免疫、代谢系统或神经系统等对抗病毒天然免疫反应的调控作用，揭示病毒性免疫反应的转归机制。

2、病原体的免疫逃逸与免疫耗竭：

建立国际领先的慢性病毒感染动物模型；描绘病毒诱发免疫耐受/耗竭关键细胞和分子机制；查证重大慢性病毒疾病中介导免疫耐受/耗竭的新卡控点，并获得调节卡控点的手段与方案。

3、病原体的免疫损伤与恶性转化机制：

比较急慢性病毒感染所导致免疫损伤的不同病理学机制；比较不同病原体导致免疫损伤的组织器官特性、共同规律与器官间互调机制；发现阻滞病原体持续感染的效应细胞与关键分子，揭示其在持续感染所致恶性转化中的作用和机制。

项目四、研究免疫干预新策略、新理论

本项目在上述三个项目的基础上，以病原感染以及免疫机制为基础，提出免疫干预新理念、新策略。发展新型疫苗、新型免疫治疗手段。以“流感通用疫苗”这一世界难题为突破口，重点解决1-2个科学难题，并实现1-2个应用成果的产业化。拟对以下3个重点方向进行招标：

1、急性炎症-慢性炎症-癌症转化过程中免疫微环境中各类细胞的功能转化：

了解各种免疫细胞及间质细胞与肿瘤细胞的相互作用网络调控机制及对炎症-癌症转化的作用；以免疫微环境为靶点，研发多靶点、系统性阻断炎症-癌症转化的免疫治疗策略。包括：针对各种靶点的特异性抗体免疫调节和CAR-T、TCR-T和CAR-NK等细胞治疗新策略和新理念。

2、病原体感染过程中中和抗体产生机制及单克隆中和抗体筛选：

针对不同病原体感染，利用各种新技术开展病原体感染康复病人中和抗体的分离及抗原表位的鉴定，一方面为新型疫苗的设计提供依据；另一方面制备单克隆中和抗体用于病原体感染的预防和治疗，完成部分抗体的临床前实验。

3、新型疫苗及佐剂设计的新策略：

针对新生突发传染病病原体设计安全、快速、有效的疫苗；对长期以来疫苗研发进展缓慢的病原体以及癌症在新的免疫理论的指导下，提出新的疫苗设计策略（如：依据中和抗体产生特性设计的人工合成疫苗、基于树突状细胞的新型疫苗、纳米疫苗、以结构生物学为基础的基因工程疫苗及抗体设计）；同时开展新型免疫佐剂的研究。

项目五、感染与免疫研究的新方法、新技术

本项目将结合专项的重要科学问题，特别是针对病原侵染及宿主细胞免疫过程的可视化、病原微生物和宿主细胞的异质性、耐药菌发生发展规律、新药和新型疫苗的研究方法和评估方法等，开展前沿技术研究。采用的方法如超分辨成像技术、生物传感技术、纳米生物学技术、器官芯片技术、单细胞技术、合成生物学技术等。新技术新方法的突破，不仅将解决本领域的科学难题，还可能带动新型产业发展。拟对以下6个重点方向进行招标：

1、病原感染过程高时空分辨示踪：

针对病毒和细菌感染和宿主免疫过程的科学问题，建立高时空分辨监测技术手段，使病原侵染过程的关键步骤可视化，实时示踪诠释病原感染细胞和组织、以及宿主免疫过程，深层次揭示病原感染和致病机制。

2、人源类组织器官芯片和人源化小动物模型：

发展类人组织器官芯片，建立体外病原感染及免疫模型，并开展药物评价及药效学研究；针对重要病原感染与免疫研究，建立人源化小动物模型。

3、病原菌拉曼指纹图谱和病原菌单细胞生物学：

建立病原微生物的单细胞拉曼指纹图谱库，实现对病原微生物的快速鉴定及耐药性的快速测定；研究病原菌的耐药、致病等单细胞生物学。

4、抗细菌耐药性噬菌体分子快速进化：

针对临床上耐药性日趋严重、而新药研发速度跟不上的难题，依据噬菌体的细菌特异性，采用合成生物学和定向分子进化技术，建立快速、高效、广谱性的抗耐药菌噬菌体药物研发新策略。

5、纳米抗原和抗原结合组学：

理性设计类病原纳米抗原，研究其体内特异性免疫细胞反应，发展新型疫苗技术；开展病原-宿主结合组学，系统性地寻找和鉴定受体和免疫因子、揭示病原-宿主互作机制与免疫应答机理。

6、病原筛查新技术和感染与免疫研究新技术原理：

针对传染病高发、突发公共事件，建立快速、高灵敏、高通量的病原免疫分析新方法，为新发突发传染病的监控和预警提供支持；针对感染与免疫研究中的瓶颈问题，通过跨学科研究，探索建立先进的新技术原理。

二、申报要求

1．要求所有申请人获得所属项目负责人的推荐。

2．申请人要求具备高级职称，主要从事与专项相关的研究并具有较好研究基础，要求保证4/5以上时间用于本先导项目研究工作，申请此专项任务的人员不得同时承担其他在研先导专项任务。

3.申报内容符合指南申报方向和研究内容。

三、项目资助档次与经费

每个项目设置重点课题和培育课题。

重点课题要求申请人有良好的研究基础（如发表过相关的PNAS级别以上的SCI论文，或有重大应用成果产出等），课题具有较高的创新性或重要的应用前景，预期可以取得重大的原创性成果。重点课题每年资助经费不少于100万元。

培育课题主要是探索性课题，要求课题具备创新性和一定的前期基础，每年资助经费约50万元。

四、申报受理与遴选

1. 申请人请于2018年9月10日17:00前提交申请函至专项办公室邮箱（tongz@im.ac.cn），逾期不予受理。申请函模板请见附件。

申请函限两页（可附1张图），正文小四号宋体。申请函中请写明所从事研究是否参加流感通用疫苗、基于NK细胞的免疫治疗、新发突发传染病预警三大科学问题的联合攻关。

2. 项目负责人进行初步遴选。原则上培育阶段取得重要成果的团队，项目负责人可以直接决定入选；培育阶段无重要进展，以及新申请的团队，必须参加9月15日的遴选答辩。请项目负责人在9月13日前将参加遴选答辩的人员名单交到专项办公室（tongz@im.ac.cn）。请所有获得项目负责人推荐的团队于2018年9月15日参加由专项办公室组织的项目遴选会，参加遴选答辩团队准备5分钟ppt展示（每个项目总计遴选答辩时间不超过45分钟）。

3. 遴选结果通知。专项总体组将于2018年10月8日以前通过电子邮件通知遴选结果和资助强度，并附上正式申报书模板。

4. 通过遴选的课题组，请将纸质版正式申报书及单位项目汇总表于10月21日前寄出（以邮递记录为准）至中国科学院微生物研究所，同时请各申请单位将申请书与汇总表电子版发送至专项办邮箱，逾期不予受理。申请受理后将进行形式审查，如申请内容不符合指南或有违反有关规定（如不能包含涉密内容）等情况的，不予受理。

五、联系方式

1．邮寄地址：

北京市朝阳区北辰西路一号院3号，中国科学院微生物研究所E102

邮编：100101

2．联系人：专项办公室 仝舟

邮箱：tongz@im.ac.cn 手机：15011132003

附件：

申请函.docx