是否响应免疫检查点疗法？新的基因组特征来帮忙

Dana-Farber癌症研究所、Broad研究所及其他机构的研究人员近日发现一些新的基因组特征，预示着肿瘤能够响应免疫检查点疗法。这些特征与现有的生物标志物（如肿瘤突变负荷）互补。

在这项发表于《Nature Genetics》的研究中，由Dana-Farber 癌症研究所的Eliezer Van Allen领导的研究团队对249个肿瘤及其配对正常组织的全外显子组数据进行分析，而这些患者的免疫治疗结果是已知的。

近年来，免疫检查点抑制剂已成功治疗了多种类型的癌症。不过，目前很难预测哪些患者能够响应这种疗法，无论是通过免疫组化检测，还是通过肿瘤突变负荷检测。

尽管之前的研究已经提出了用额外的生物标志物作为响应的预测因子，比如克隆突变，特定基因或信号通路的改变，或肿瘤非整倍性，但这些研究仅限于个别癌症类型并且样本量有限。

在这项研究中，研究人员分析了七项已发表的研究中171对肿瘤/正常样本的外显子组测序数据，以及78个新近测序的肿瘤样本的数据。这些患者分别患有黑色素瘤、肺癌、膀胱癌、头颈部鳞状细胞癌、肉瘤和肛门癌，曾经采用PD-1/PD-L1或CTLA-4治疗。

为了寻找治疗响应的遗传预测因子，科学家们使用了标准化的计算流程，以及对治疗响应的统一定义。“我们的分析确定了突变负荷以外的基因组相关性，包括单个驱动基因中的体细胞事件、某些整体突变特征和特异性HLA限制性新抗原，”他们写道。“然而，这些特征往往是相互关联的，突出了鉴定遗传驱动事件的复杂性。”

研究人员能够验证先前的结果并将其扩展到其他癌症，同时发现一些新的生物标志物。例如，他们发现双等位基因PTEN丢失可能与黑色素瘤的耐药性和混合响应有关，而改变干扰素γ信号通路的拷贝数改变在某些癌症的耐药性中发挥作用。

他们认为，这些研究结果表明，“综合考虑多个基因组特征可能有助于将现有的关联放在更广泛的生物学背景下”。以黑色素瘤为例，在研究人员纠正显性突变特征后，突变负荷不再能够预测响应。同时，他们还发现肺癌中的KRAS和EGFR突变与致癌物暴露、肿瘤内异质性和突变负荷有关。

他们预计，未来还需要数百个甚至数千个临床注释的患者样本来检测响应免疫检查点抑制剂的特定预测因子。“尽管样本量和队列异质性仍然是这项工作的主要局限，但本研究阐明了一个方向，能够从多个临床注释的患者队列中收集信息，”作者写道。（

参考资料：Genomic correlates of response to immune checkpoint blockade in microsatellite-stable solid tumors

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