研究揭示人线粒体苏氨酸tRNA上致病点突变的分子机理

4月10日，国际学术期刊《核酸研究》（Nucleic Acids Research）在线发表了中国科学院生物化学与细胞生物学研究所王恩多研究组的最新研究成果：A natural non-Watson-Crick base pair in hmtRNAThr causes structural and functional susceptibility to local mutations。

线粒体是真核细胞中关键的细胞器，调控正常生命活动。线粒体拥有自己的基因组和整套翻译机器。线粒体基因突变与多种线粒体疾病相关。人线粒体苏氨酸tRNA (hmtRNAThr)由线粒体基因组编码，只有一个基因拷贝，负责线粒体翻译系统所有苏氨酸密码子的解码，对于线粒体结构、功能与稳态具有重要意义。目前，hmtRNAThr基因上已发现有六个致病点突变，这些点突变很可能会影响tRNA的结构和功能，进而影响线粒体蛋白质的生物合成，但具体的致病分子机理完全未知。

在研究员王恩多和周小龙的共同指导下，博士研究生王勇等人重点研究了位于tRNA反密码茎和环，对tRNA结构和氨基酰化功能影响显著的两个致病点突变G30A和A38G。在进化过程中，hmtRNAThr反密码茎的第三对碱基对进化出与黑猩猩等灵长类生物不同的非Watson-Crick碱基对A29/C41，凸显了反密码茎的第四对Watson-Crick碱基对G30-C40在维持tRNA结构和功能中至关重要。致病点突变G30A破坏了反密码茎第四对Watson-Crick碱基对G30-C40，影响了tRNA的结构、功能及转录后修饰。位于反密码环且靠近反密码子的致病点突变A38G导致tRNA接受氨基酸的能力受损以及保证翻译准确性的A37位转录后修饰缺失。说明致病点突变G30A和A38G引起蛋白质合成的原料减少及翻译的准确性降低。该研究解释了致病点突变G30A和A38G通过引起线粒体蛋白质生物合成的效率和保真性降低，导致线粒体疾病的发生，对于深入认识线粒体tRNA致病点突变的致病分子机理具有重要意义。

该项研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、中科院、上海市科委等的经费资助。数据收集工作得到生化与细胞所公共技术服务中心的支持。

致病点突变G30A和A38G引起线粒体疾病的分子机理