上海生科院在生长信号对基因组稳定性调控研究中取得进展
近日，中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所高大明团队的最新研究成果，以The mTOR-S6K pathway links growth signaling to DNA damage response by targeting RNF168为题，在线发表在《自然•细胞生物学》上。
生物个体基因组完整性的维持得益于细胞内完善的DNA修复机制。当基因组受到细胞内外刺激而引起DNA损伤时，如不能及时修复，可能导致基因组不稳定，造成细胞凋亡、衰老、甚至细胞恶性转化为肿瘤细胞等不可逆转的不良后果，而基因组不稳定性也被公认为肿瘤细胞的重要特征之一。以往研究表明，机体营养过剩或生长信号的过度活化与基因组不稳定性和肿瘤发生密切相关，但具体的分子机制尚不清楚。
研究中，高大明团队首先发现氨基酸刺激或抑癌基因LKB1的缺失均会导致DNA损伤修复的缺陷，而这种现象是因为细胞代谢调控的中心调控者-mTOR-S6K通路的活化而造成的。深入的分子机制研究表明，活化的mTOR-S6K通路可以催化DNA损伤修复关键E3泛素联接酶RNF168的Ser60磷酸化。通过进行重组蛋白体外泛素化实验，及利用基因敲入（knock-in）点突变小鼠进行DNA损伤修复相关实验，研究人员证实Ser60的磷酸化会严重抑制RNF168的酶活及DNA损伤的及时修复。该磷酸化修饰强烈促进RNF168的泛素化降解，降低RNF168的蛋白表达水平。抑癌基因LKB1的突变或缺失在肺癌等多种肿瘤中高发，并被认为是引起mTOR-S6K通路超强活化的病理原因之一。研究人员继续利用LKB1敲除细胞系及LKB1缺失引发的KRASG12D/Lkb1L/L小鼠原发肺癌模型，探讨了RNF168-Ser60磷酸化在细胞DNA损伤反应及肿瘤发生中的功能。研究发现，外源表达的RNF168-S60A突变体（不能被mTOR-S6K通路磷酸化)，能够完全逆转LKB1敲除造成的DNA损伤反应缺陷，并强烈抑制LKB1缺失引发的肺肿瘤发生。因此，mTOR-S6K通路对RNF168的负调控是LKB1/mTOR通路失调介导肿瘤发生的重要步骤。
该研究成果是生长信号转导与DNA损伤修复两大领域的重要进展，通过充足有力的实验证据，建立了细胞外的氨基酸与生长因子等微环境信号通过mTORC1-S6K-RNF168信号轴促进基因组不稳定性的新模型，为研究机体营养过剩/代谢状态异常与肿瘤发生之间的关系提供了新思路。
博士谢小多、胡弘历、童欣媛、李龙为论文的共同第一作者，研究员高大明为通讯作者。研究工作得到了国家基金委优秀青年基金、中科院战略性先导科技专项、科技部重大研究计划等的资助，并获得生化与细胞所公共技术服务中心动物实验技术平台、细胞生物学技术平台的支持。
