Cell子刊：Hold住细胞兴奋性！致聋基因机制新突破

Tmc1和Tmc2基因突变导致家族遗传性耳聋的作用机制，一直以来倍受关注。1月25日，浙江大学医学院康利军课题组在Neuron杂志上发表了最新研究论文，揭示TMC-1和TMC-2可通过恒定的背景Na+电流，维持神经和肌肉细胞的静息膜电位和兴奋性，并调控相应的行为范式。

众所周知，生物体正常生命活动的实现，依赖于身上的组织和细胞。而每一个具有生命力的细胞，都具有一定的兴奋性，只要它活着，它就是“嗨”的！至于是活力四射的“嗨翻了”，还是苟延残喘的“凑合嗨”，则取决于细胞膜上的种种离子通道的协同和配合程度了。

静息膜电位，是衡量一个细胞兴奋性程度的重要指标，而背景Na+漏电流和背景K+漏电流在其中起到重要的调节作用。目前，NALCN蛋白家族，是唯一已知的背景Na+通道蛋白家族。它的突变会导致初生小鼠呼吸节律丧失，最终可怜的小鼠会因窒息而脑死亡。由此可见，没有了背景Na+通道，连正常的呼吸都难以维持，这是多么恐怖的事情！

另外一个更悲痛的事实，我国每1000个新生儿中有2～3名聋儿，其中一半以上的新生聋儿是由致聋基因突变导致的遗传性耳聋。跨膜离子通道样蛋白（TMC，Transmembrane channel–like proteins）是一类新型的离子通道样蛋白家族。TMC1是内耳中听毛细胞检测声波刺激所必须的组分，TMC1基因突变直接导致先天性耳聋。最新Nature杂志上发表的论文表明，通过CRISPR-Cas9基因编辑技术纠正Tmc1基因上的突变点，可以恢复突变小鼠的听力。也有文献报道TMC1是听毛细胞感受声波刺激的机械敏感离子通道，然而此假说还缺乏实验证实，TMC蛋白家族中其他蛋白的生理功能和作用机制一直以来也所知甚少。

浙江大学康利军课题组以秀丽隐杆线虫（C. elegans）为模式，发现tmc-1和tmc-2基因突变会造成线虫产卵缺陷，大量的虫卵无法排出，直到母体肚子撑破。在作用机制的探索中，发现TMC-1和TMC-2蛋白可通过介导背景Na+电流（类似于NALCN蛋白家族），来维持相关神经元和肌肉细胞（NALCN/NCA在肌肉中无表达，TMC目前在肌肉中独占鳌头）的静息膜电位和兴奋性，进而来调控线虫的产卵行为。多么血淋林的事实，因为TMC蛋白功能的丧失，人类和小鼠耳聋失聪了，线虫更是悲剧到难产致死。

也许有人会问，在虫子中TMC蛋白是介导背景Na+电流影响细胞兴奋性的，但是在哺乳动物的同源蛋白是否也是这样起作用的呢？于是，康利军课题组将人源和鼠源的正常TMC蛋白表达在tmc基因突变体线虫中，发现不仅可以拯救难产线虫的缺陷表型，同时还可以恢复相关神经元和肌肉细胞的节律性钙振荡和电生理膜电位以及背景Na+电流。因此，TMC蛋白在作用机制上具有着高度进化保守性。也许不是“听不见”，只是内耳毛细胞还不足以兴奋到“愿意听见”，如同虫子不是“不能生”，而是它的组织细胞疲软到“生不动”！有意思的是，以三环抗抑郁药丙米嗪（imiprimine）抑制或者基因敲除肌肉细胞上的背景K+离子通道，都可以拯救恢复tmc基因突变体的行为缺陷。因此，tmc基因相关遗传缺陷有可能通过化学药物调控或者基因编辑其相关作用蛋白（如K通道）而得以拯救恢复。此研究不仅提出了第二类背景钠通道家族的可能，同时更为遗传性耳聋和相关神经肌肉系统疾病的早期诊断、治疗和药物开发奠定了科学基础。

据悉，浙江大学神经生物学博士生岳晓敏、赵剑、硕士生李笑为论文的第一作者。浙江大学神经科学研究所研究员康利军博士和弗洛里达大学衰老研究所肖睿博士为本论文的共同通讯作者。

参考文献：

Yue et al., TMC Proteins Modulate Egg Laying and Membrane Excitability through a Background Leak Conductance in C. elegans. Neuron (2018), https://doi.org/10.1016/j.neuron.2017.12.041

本文来源于：生物探索

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