Science：重大进展！绘制出恶性疟原虫的药物可靶向基因组图谱

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在一项新的研究中，来自美国加州大学圣地亚哥分校等研究机构的研究人员利用全基因组分析和化学遗传学（chemogenetics）方法，在恶性疟原虫（Plasmodium falciparum）---一种导致疟疾的疟原虫---的262种疟原虫细胞系中鉴定出新的药物靶标和对37种不同的抗疟疾药物产生抗药性的抗性基因。相关研究结果发表在2018年1月12日的Science期刊上，论文标题为“Mapping the malaria parasite druggable genome by using in vitro evolution and chemogenomics”。

这项研究证实了之前已知的有效地导致这种疟原虫产生抗药性的基因修饰，而且也揭示出加深理解这种疟原虫潜在生物学特征的新药物靶标。

论文通信作者、加州大学圣地亚哥分校医学院儿科系药理学与药物发现教授Elizabeth Winzeler博士说，“利用恶性疟原虫抗性组（resistome）---抗生素抗性基因集合---和它的药物可靶向（drug-able）的基因组将有助于指导新的药物发现工作，和增进我们对这种疟原虫如何经过进化加以反击的认识。”

恶性疟原虫是通过被感染的疟蚊（Anopheles mosquitos）的叮咬传播给人的单细胞原虫。它导致大约所有疟疾病例的一半。疟疾给人类健康造成巨大影响---据世界卫生组织（WHO）估计，2016年全世界有2.16亿例疟疾病例，有44.5万人死于疟疾---的部分原因是这种疟原虫特别擅长改变它的基因组来逃避和抵抗药物治疗和人体免疫系统。

Winzeler说，“一次感染能够导致一个人体内含有超过1万亿个无性血液阶段的疟原虫。即便具有相对较低的随机突变率，这些数字也赋予非凡的适应性。在仅几轮复制周期中，恶性疟原虫基因组就能够获得一种随机的遗传改变，这可能导致至少一个疟原虫对一种药物或人体编码的抗体产生抵抗力。”

这些研究人员说，这种快速的进化对控制这种疾病提出了重大的挑战，但是它也能够在体外加以利用，以便准确地记录这种疟原虫在已知的抗疟疾药物的存在下如何经过进化产生抗药性。它也能够被用来揭示出新的药物靶标。

Winzeler及其同事们采用了全基因组测序和多种不同的抗疟疾化合物，而不是关注于恶性疟原虫与单个化合物之间的相互作用，或者研究这种疟原虫中的潜在抗性基因。所获得的数据集揭示出发生多种不同的突变。抗药性疟原虫通常在潜在的靶基因中包含突变，而且在其他的无关基因中也包含额外的突变。

Winzeler说，“我们的研究结果证实和强调了恶性疟原虫进化出耐药性是极其复杂的，但是它们也鉴定出新的药物靶标或者抗药性疟原虫用来对每种化合物产生抗药性的抗性基因。它不仅揭示出恶性疟原虫的复杂的化学遗传全景，而且也为设计新的小分子抑制剂来抵抗这种病原体提供潜在的指导。”

参考文献：

Annie N. Cowell, Eva S. Istvan, Amanda K. Lukens et al. Mapping the malaria parasite druggable genome by using in vitro evolution and chemogenomics. Science, 12 Jan 2018, 359(6372):191-199, doi:10.1126/science.aan4472

Jane M. Carlton. Malaria parasite evolution in a test tube. Science, 12 Jan 2018, 359(6372):159-160, doi:10.1126/science.aar4189

本文来源于：生物谷

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