《自然遗传学》三重磅：那些怎么都瘦不了的胖子们，你们可能是体内这个重要基因坏了 | 科学大发现
前几天，基因检测公司23andMe宣布，他们要在2018年开展一项划时代的研究[1]。而且这项邀请了全球130万人参与（最终符合条件的参与人数超过10万）的大型研究，只为解答一个减肥界的未解之谜：
吃的都是一个锅里的饭，为啥一个瘦一个胖？报的都是同一个减肥班，为啥有的人成功减肥20斤，而你竟然还胖了一丢丢？
消息一出，质疑之声也随之而来。一个做基因检测的公司如此兴师动众，誓要证明减肥效果和你的基因有关，难免会让人猜测，是不是又忽悠我去做基因检测啊？
这其中的商业考量暂且不论，我们今天要说的是，就在2018年1月8日，权威核心期刊《自然遗传学》（Nature Genetics）同时发表的三篇重磅文章明确指出，研究人员已经发现ADCY3基因突变可导致严重肥胖，并增加2型糖尿病的风险。
关于肥胖的话题，几乎已经是老生常谈了。据统计，全球目前共有19亿人被列为超重，其中6亿肥胖患者，不仅如此，全球学龄前小胖子的数量也已经高达4200万。全球肥胖人群史无前例地上升，对人类社会医疗保健造成了重大负担，不仅如此，肥胖还会导致包括2型糖尿病、心血管疾病、骨关节炎和癌症等疾病[2]。
拯救胖子，早就不再是一句玩笑话，而是已经成为全球科学家们面对的一个严肃课题。
正如文章开头所提到的那个减肥界的未解之谜，肥胖并不总是暴饮暴食或不运动的问题，那么无疑肥胖症是一种受到遗传因素和环境因素共同影响的疾病。
而且在大家的感受中，肥胖也好像就是一种最容易遗传的疾病之一，甚至我们还能说出许多目睹大街上大胖子牵着小胖子逛街的经历。但目前为止，科学家们并没有找到大部分肥胖病例的遗传病因。
在之前的研究中，科学家已经证明，瘦素-黑皮质素信号途径在控制能量稳态、食欲和体重方面发挥着关键作用[3]。然而，涉及这条信号通路的一些基因功能丧失性突变，只能解释不到5%的肥胖病例[4]。
2015年，英国帝国理工学院的研究人员在巴基斯坦近亲族群中发现，一些肥胖相关基因突变（LEP、LEPR和MC4R）可解释约30％的严重肥胖病例[5]。隐性突变其实是一个高中生物学知识。可以简单地理解为本来好好的基因型AA，哪天不知道怎么地就突变成了Aa。当然，作为一个隐形突变，如果想要表现出突变性状（可以理解为发病），起码得等到两个都是Aa基因型的人结婚，这样其后代才有四分之一的概率是aa基因型。
其实很多类似的隐形遗传基因病，其患病概率还是蛮低的。但是，如果在一个血缘关系亲近的封闭族群中，就不一样了，隐性突变发病的概率将会大大升高（这也就是自古以来不能近亲通婚的原因）。
这事儿我们完全可以倒过来思考。其实，在当今人类社会中，想要找到一些相对比较封闭和遗传稳定的人类族群并不容易，而且都是遗传学家们的重点喜爱对象。
英国帝国理工学院的研究人员也是如此。他们认为在巴基斯坦的这个族群中，或许可以鉴定出与肥胖有关的新的单基因遗传突变。
于是，帝国理工学院的Philippe Froguel和他的同事，对巴基斯坦旁遮普省一个近亲家族中的138名严重早发性肥胖症患者及117名家庭成员，进行了全外显子组测序（WES）。果然，研究人员鉴定出4名来自三个不相关家族的严重肥胖儿童，具有之前从未发现的ADCY3纯合突变（包括一个移码突变、一个剪接位点突变和非同义错义突变）。值得注意的是，研究人员在筛选和鉴定的过程，没有报告任何其他可能导致单基因肥胖的隐性突变。
在四个受影响的家庭中鉴定ADCY3突变过程
此外，研究人员还对一个非同族的欧洲-美国血统肥胖家庭儿童进行了外显子测序，发现一个影响ADCY3的复合杂合突变。研究人员指出，ADYC3中所有这些突变位点都是高度保守的，这表明它们具有进化意义，而且这些突变都可能会影响ADYC3蛋白的功能[6]。
和Philippe Froguel团队对巴基斯坦族群的研究一样，格林兰岛上的因纽特人，也成了丹麦哥本哈根大学研究人员的重点喜爱对象。研究人员在格陵兰人群中同样发现了ADCY3遗传变异，这些突变导致ADCY3相关RNA表达的降低，而且其与肥胖症和2型糖尿病风险显著增加有关[7]。
说到这一步，我们不禁要问，一个基因突变真的可以导致严重肥胖吗？
其实在此之前，科学家们已经在小鼠实验中发现，敲除ADYC3的小鼠会食欲增加并变得肥胖，而且如果只选择性消融该基因在下丘脑中表达，也会导致小鼠身体脂肪量的增加。此外还有研究表明，那些ADYC3功能获得性突变的小鼠具有比野生型小鼠更少的身体脂肪，并且在高脂饮食喂养中对肥胖有着显著的抵抗[8-9]。
帝国理工和哥本哈根大学的这两项人类遗传学研究，就正是ADCY3遗传突变会导致严重肥胖人类患者的结果和证据。
ADCY3遗传突变又是如何导致肥胖的呢？在同日发表的第三篇重磅研究中，加州大学旧金山分校的研究人员揭示，ADCY3（腺苷酸环化酶3）蛋白和MC4R（黑色素皮质素受体）共同定位于下丘脑某些神经元的初级纤毛（primary cilia），这些神经元影响着大脑的能量稳态和摄食行为，而这些初级纤毛影响着神经元之间的信号传导，ADCY3蛋白和MC4R蛋白则又是相关信号转导的重要物质[10]。
小鼠下丘脑神经元（红色，蓝色为细胞核）和它们的初级纤毛（绿色）
如果出现了影响这两种蛋白质功能的基因突变，则会影响下丘脑有关能量稳态和摄食行为的信号传导，从而导致严重的肥胖，并且增加2型糖尿病的风险。
ADCY3、MC4R以及未来更多基因突变对肥胖影响的揭示，或许真的能给出了一个答案，你之所以胖，或者你怎么都减不下来，可能就是某个基因的问题。Philippe Froguel教授对此就表示，“正如通常大家所说的那样，肥胖并不总是暴饮暴食的问题，我认为，考虑到新的治疗方法正在变得可能，我们应该有一个积极的前景。”
研究肥胖症及相关疾病的遗传因素，对于寻找相关治疗方法是非常有价值的。虽然目前有一些药物可用或正在接受测试，但是如果清楚什么样的突变会导致肥胖，科学家们就可以制造出针对性的更有效的药物。
参考资料：
[1]http://www.mobihealthnews.com/content/23andme-launches-100000-person-study-genetics-and-weight-loss
[2]Ng M, Fleming T, Robinson M, et al. Global, regional, and national prevalence of overweight and obesity in children and adults during 1980–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013[J]. The lancet, 2014, 384(9945): 766-781.
[3]El-Sayed Moustafa, J. S. & Froguel, P. From obesity genetics to the future of personalized obesity therapy. Nat. Rev. Endocrinol. 9, 402–413 (2013).
[4]Froguel, P. & Blakemore, A. I. The power of the extreme in elucidating obesity. N. Engl. J. Med. 359, 891–893 (2008).
[5]Saeed, S. et al. Genetic variants in LEP, LEPR and MC4R explain 30% of severeobesity in children from a consanguineous population. Obesity (Silver Spring) 23, 1687–1695 (2015).
[6]https://www.nature.com/articles/s41588-017-0023-6
[7]https://www.nature.com/articles/s41588-017-0022-7
[8]Wang, Z. et al. Adult type 3 adenylyl-cyclase-deficient mice are obese. PLoS One 4, e6979 (2009).
[9]Cao, H., Chen, X., Yang, Y. & Storm, D. R. Disruption of type 3 adenylyl cyclase expression in the hypothalamus leads to obesity. Integr Obes Diabetes 2, 225–228 (2016).
[10]https://www.nature.com/articles/s41588-017-0020-9
