武汉科学家捕获超级细菌“软肋” 让抗生素只杀细菌而对人体无害

由于抗生素滥用，近年来频现的超级细菌正严重威胁着人类的生命健康。中国科学院武汉物理与数学研究所姜凌研究员指导的研究团队成功捕获磷酸传递过程中的蛋白质瞬态复合物，发现并提出HisKA家族组氨酸激酶行使磷酸酶活性的酶促反应机理。根据这一特点设计药物，可只杀死细菌而对人体无害。

20世纪40年代初，青霉素问世，标志着抗生素时代的到来。其后，雨后春笋般涌现的抗生素帮助人类对付细菌感染性疾病。人们享受抗生素带来的人口平均寿命增长、病人存活率上升等种种好处，同时面临细菌耐药这个全球性医疗难题。普通细菌作为一种生物体，本身具有抵抗药物的能力，这种“耐药”的本能由抗生素激发，也在人类滥用抗生素的情况下不断加强，最终变异产生“超级细菌”。近10多年来，“超级细菌”名单越来越长，对公共卫生形成重大威胁。在后抗生素时代，即使是普通感染和轻伤也有可能致命。

双组分信号转导系统是细菌体内最重要的信号转导系统，调控着细菌的大部分生命活动，细菌的双组分信号转导系统作为潜在的新型抗菌药物靶标，一直是国际研究的热点。双组分信号转导系统由组氨酸激酶和反应调节蛋白组成。如同接力赛中，队员之间传递接力棒般，它们之间通过磷酸基团的传递实现信号的转导，磷酸化后的应答调节蛋白则可以调控一些特殊基因的表达。组氨酸激酶蛋白是细菌的感应器，通过感知不同的环境条件从而做出相应的响应。

姜凌课题组通过与美国杜克大学及武汉病毒所的研究人员合作，成功捕获磷酸传递过程中的蛋白质瞬态复合物。研究人员发现双功能蛋白HK853酶活受pH调控，酸性环境下HK853会发生构象变化，使磷酸酶活性降低；研究人员进一步通过沙门氏菌的相关实验，发现pH变化调控毒力因子的表达，进而影响了细菌侵染能力，从而提出HisKA家族组氨酸激酶行使磷酸酶活性的酶促反应机理。HisKA家族为组氨酸激酶某一个蛋白家族名称。

研究人员介绍，双组分信号转导系统目前只在细菌、古生菌和植物中有发现，而在人类和其他哺乳动物体内尚未发现。根据这一特点设计药物，可将双组分转导系统作为药物靶标，只杀死细菌而对人体无害。该研究结果对了解细菌信号转导机制、耐酸性致病菌如沙门氏菌的毒力分泌机制以及新型抗菌药物的研发均具有重要参考价值和指导意义。

该研究获得了中国科技部、国家自然科学基金和美国国立医学科学研究所的基金资助。