研究解析细胞生长刹车机制

生物通,2012-9-26

来自鲁尔大学的Klaus Gerwert教授领导生物物理学家描述了Ras蛋白加速GTP分子裂解，由此减慢细胞生长速度的分子机制。相关论文发布在美国《国家科学院院刊》（PNAS）上。

采用红外光谱法和计算机模拟，他们发现Ras将一条磷酸链置于拉力下以致一个磷酸基团

可以轻易地脱离——细胞生长的刹车。突变Ras与肿瘤形成相关，是因为这一反应减慢，细胞生长刹车失灵。Gerwert 教授说：“我们的研究发现有可能帮助开发出小分子让Ras蛋白恢复至正确的速度。这样的分子对于分子癌症治疗将具有重要的意义。”

开/关：Ras代码

Ras蛋白通过除去三磷酸鸟苷(GTP)上的一个磷酸基团关闭细胞生长。GTP具有三个互连的磷酸基团。如果是在水中，第三个磷酸基团可以自发地脱离——甚至在没有Ras蛋白的帮助下。但这一过程是非常缓慢的，而Ras可将这种分离速度提高5个数量级，第二种蛋白GAP进一步又将速度提高5个数量级。鲁尔大学研究小组现在弄清楚了什么导致了这种加速。

Ras如何跨越磷酸链

Ras促使GTP三个磷酸基团链形成特定的形状。它将第三和第二磷酸基团转向彼此以致链被拉紧。Gerwert 教授解释说：“就如同转动螺旋旋紧玩具车中的弹簧一样。Ras就是螺旋，磷酸基团形成了弹簧。”GAP蛋白通过将第一个磷酸基团转向相对第二基团进一步拉紧弹簧。以这种方式，GTP进入一种高能状态使得第三磷酸基团能够轻易地脱离基团链——就像旋紧弹簧后玩具车可以自动驾车离去一样。

红外光谱发：高分辨率，但只能间接阐释

鲁尔大学的研究人员采用生物物理研究所开发的时间分辨傅里叶变换红外光谱（FTIR）获得了这些结果。采用这一技术，科学家们以高空间和时间分辨率追踪了蛋白质的反应和相互作用：比使用显微镜要精确的多。“光谱不仅传递了如显微镜一样好的图片，还有着非常复杂的红外光谱。就像一个不得不破译的密码，”Carsten Kötting博士解释说。

量子化学模拟

为此，Till Rudack在现代计算机集群上模拟了蛋白质反应，并计算了相应的红外光谱。由于庞大的计算量，例如完整蛋白这样的大分子当前采用所谓的量子力学模拟还不能获得可靠的描述。因此，研究人员将他们的分析局限于GTP和与GTP直接互作的Ras或GAP蛋白部分。他们以不太精细的分子动力学模拟描述了其余的蛋白。Till Rudack 说：“当将所有不同的模拟集中到一起时，很容易被引入歧途。因此你必须通过比较模拟和测量的红外光谱来检测结果的质量。”如果用两种技术获得的广谱相匹配，蛋白质结构确定可以达到百万分之一微米的准确度。这就是鲁尔大学大学小组的情况。

癌症治疗的潜在应用

分子癌症治疗已成功地用于疾病的治疗例如用药物格列卫（Gleevec）治疗慢性粒细胞白血病（CLM）。然而还没有发现具有相似效应对抗突变Ras的分子。“现在我们能够以更好地分辨率来研究Ras蛋白的反应，新的希望正在形成将有可能利用诸如格列卫等的药物来这一消除突变的分子，恢复细胞的节律，”Gerwert说。（来源：生物通  何嫱）

论文链接：Ras and GTPase-activating protein (GAP) drive GTP into a precatalytic state as revealed by combining FTIR and biomolecular simulations