年度巨献：2017年Nature杂志重磅级突破性研究成果

【1】Nature：重磅！首次利用多能性干细胞培育出人胃底组织

doi：10.1038/nature21021

在一项新的研究中，美国辛辛那提儿童医院医学中心多能性干细胞部门主任Jim Wells博士及其团队在培养皿中利用多能性干细胞培育出产生胃酸和消化酶的人胃底（stomach fundus）组织。相关研究结果于2017年1月4日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Wnt/β-catenin promotes gastric fundus specification in mice and humans”。这项研究是在Wells团队培育出胃部的激素产生区域（即胃窦）两年后开展的。

这一发现意味着科学家们如今能够培养出人胃部的部分区域，从而以前所未有的方式研究疾病，为开发新的疗法构建模型，以及理解人胃部发育和健康。

Wells说，“鉴于我们能够培育人胃窦和胃底微器官，研究这些人胃组织如何在生理学上相互作用，对感染和损伤作出不同的应对，和对药物治疗作出反应。胃部疾病影响美国上百万人，而且胃癌是全世界第三大癌症相关死亡的病因。”

【2】Nature：吊炸天！在体筛选800多个基因发现阻止癌症转移的新靶点

DOI：10.1038/nature20792

来自英国桑格研究院的一项新研究为遏制肿瘤转移找到了新的药物靶点。相关研究结果发表在国际学术期刊Nature上。这项研究共发现23个参与癌细胞转移调控的基因，研究人员证明靶向其中一个基因——Spns2能够显著抑制肿瘤扩散。

肿瘤转移是导致癌症病人死亡的首要原因。高达90%的癌症死亡都因癌症转移而发生，但是目前对癌症转移的调控机制仍了解不足。

为了找出影响癌细胞转移的基因，研究人员借助敲除了单个基因的多种基因工程小鼠对肿瘤转移过程进行了研究。他们筛选了810个基因在其中发现了23个促进或抑制皮肤肿瘤细胞向肺部扩散的基因。其中的许多基因还会引起免疫系统的变化。

移除Spns2基因会引起最显著的变化，可以大大抑制肿瘤向肺部的扩散。随后研究人员又检测了该基因对其他癌症扩散的作用，包括结肠癌，肺癌和乳腺癌，并发现敲除Spns2也会抑制这几种癌症的转移。

【3】Nature：多吃西蓝花或能帮助机体有效抵御病原体感染

doi：10.1038/nature21080

最近，一项刊登于国际杂志Nature上的研究报告中，来自英国弗朗西斯-克里克研究所（Francis Crick Institute）的研究人员通过对小鼠进行研究发现，摄入十字花科植物，比如花椰菜、羽衣甘蓝和西蓝花能够帮助机体免疫系统抵御肠道病原体的入侵，相关研究或对于治疗炎性肠病患者具有明确的指导意义。

文章中，研究者发现，一种名为芳香烃受体 (aryl hydrocarbon receptor，AhR)的蛋白质在保护机体抵御外来污染物、毒物以及病原体上扮演着重要角色；研究人员对肠道中AhR的角色进行了深入研究，他们发现，另外一种名为Cyp1a1的蛋白质能够通过降解激活AhR的分子（AhR配体）为AhR信号提供反馈信号来调节肠道的免疫力。

然而，过多的Cyp1a1却会降低AhR配体的水平，最终导致机体肠道对诸如大肠杆菌等病原体变得敏感，因此这种关键蛋白在人类炎性肠病发病过程中扮演着重要的作用。研究者Stockinger说道，我们已经知道AhR的缺失会引发肠道屏障出现很多问题，这是因为，保护机体抵御数万亿肠道细菌以及外来病原体的免疫细胞需要通过AhR的信号来得以生存。

【4】Nature：重磅！科学家成功揭示癌症多样性和耐药性发生的分子机制

doi：10.1038/nature21356

近日，刊登在国际杂志Nature上的一项研究报告中，来自路德维格癌症研究所等机构的研究人员通过研究发现，编码癌症基因的循环DNA短片段或许在癌细胞中非常常见，而且这些片段在产生细胞多样性从而使得恶性癌症难以治疗上扮演着重要角色，相关研究或能够改变科学家们理解肿瘤进化的方式，从而最终开发出新方法来抑制并且治疗多种恶性肿瘤。

这项研究中，研究人员对17种不同类型的癌细胞进行分析来探索染色体外DNA（ecDNA）的特性，他们表示，在所有类型的肿瘤中，ecDNA在近乎一半的肿瘤中都会表现出关键的特点，而且其能够编码多个驱动癌症发生基因的拷贝产生；研究人员同时还发现，相比肿瘤细胞染色体中的相同基因而言，ecDNA在癌细胞的生长、多样性以及耐药性上扮演着重要的角色。

【5】Nature：发现自噬是造血干细胞返老还童的关键

doi：10.1038/nature21388

在一项新的研究中，来自美国加州大学旧金山分校的研究人员发现一种在血液系统和免疫系统衰老中起着关键作用的分子过程，从而可能为发现一种延缓或逆转不断增加的衰老相关的慢性炎性疾病、贫血症、血癌和危及生命的感染的风险的方法提供希望。相关研究结果于2017年3月1日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Autophagy maintains the metabolism and function of young and old stem cells”。

关键在于在发育早期产生的一群罕见的成体干细胞（即造血干细胞，负责在一生当中补充所有的血细胞类型）与一种新鉴定出的自噬作用存在关联。自噬是一种重要的细胞清除和回收过程。

在这项新的研究中，这些研究人员发现除了自噬在细胞的废物处理中存在的正常作用之外，它也是有序维持造血干细胞（HSC）所必需的。作为一种成体干细胞，HSC产生携带氧气的红细胞，阻止出血的血小板，以及完整的免疫系统。免疫系统抵抗感染和清除病原体。

【6】Nature：挑战常规！很多人lncRNA实际上可能是有功能的

doi：10.1038/nature21374

尽管人们之前认为基因几乎完全是通过先转录为编码性的RNA再翻译为蛋白来调节生物学功能，但是如今，这种情形更加复杂。事实上，探究基因与疾病之间存在关联性的研究已证实大多数疾病变异体是在蛋白编码基因的外面发现的。

由来自日本、新加坡、英国、新西兰、美国、西班牙、沙特阿拉伯、俄罗斯、澳大利亚、德国和瑞典的研究人员组成的一个FANTOM联盟（FANTOM consortium）在过去十多年来开创性地发现非编码RNA（ncRNA），首次揭示出哺乳动物基因组转录谱的复杂性。FANTOM联盟继续位于针对ncRNA起源和功能的研究的前沿。

在一项新的研究中，FANTOM联盟产生一种完整的人长链非编码RNA（lncRNA）图谱，而且这种图谱具有显著改进的基因模型，从而允许他们更好地评估这些lncRNA的多样性和功能。如今，大多数绘制RNA转录图谱的努力依赖于并不总是准确地鉴定出这些RNA转录本5’端的测序技术。为了克服这种局限性，FANTOM联盟利用一种被称作基因表达加帽分析（Cap Analysis of Gene Expression， CAGE）的技术构建出具有准确5’端的人lncRNA图谱，从而准确地查明它们的转录是在基因组中的何处起始的。

【7】Nature：令人震惊！肺部也能造血！

doi：10.1038/nature21706

在一项新的研究中，通过在活的小鼠肺部使用视频显微镜，来自美国加州大学旧金山分校和加州大学洛杉矶分校的研究人员揭示出肺部在血液产生中发挥着一种之前未被识别出的作用。他们发现肺部产生小鼠血液循环中的一半以上的血小板，即形成止血的凝块所需的血液组分。在另一项令人吃惊的发现中，他们还在小鼠肺部中鉴定出一种之前未知的造血干细胞库，当骨髓中的造血干细胞耗尽时，肺部中的这些造血干细胞能够恢复血液产生。在此之前，人们认为骨髓中的造血干细胞是血液产生的主要场所。相关研究结果于2017年3月22日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“The lung is a site of platelet biogenesis and a reservoir for haematopoietic progenitors”。

论文通信作者、加州大学旧金山分校医学教授和实验室医学教授、肺脏学家Mark R. Looney博士说，“这些发现明确地提示着肺部具有更加复杂的作用：它不仅用于呼吸，而且也在血液的重要组分形成中发挥着一种至为重要的作用。我们在小鼠体内观察到的结果提示着肺部可能也在人体的血液形成中发挥着一种关键性的作用。”

这些发现可能对理解血小板减少症（thrombocytopenia）产生重大的影响。血小板减少症影响着上百万人，而且增加危险性不受控制出血的风险。这些发现也对肺部中的造血干细胞如何可能影响肺部移植受者提出问题。

【8】Nature：重磅！肿瘤血管与免疫系统相爱相杀

doi：10.1038/nature21724

一些癌症疗法旨在通过影响滋养肿瘤团块的血管来阻止肿瘤生长，而其他的癌症疗法旨在作用于免疫系统来清除肿瘤。如今，在一项新的研究中，来自美国贝勒医学院的研究人员发现肿瘤血管和免疫系统影响彼此的功能，并且提出将癌症疗法中的这些双边影响考虑在内可能会改善治疗结果。相关研究结果于2017年4月3日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Mutual regulation of tumour vessel normalization and immunostimulatory reprogramming”。

论文通信作者、贝勒医学院莱斯特与苏-史密斯乳腺中心分子与细胞生物学副教授Xiang Zhang博士说，“癌变肿瘤的特征之一是它们能够触发新血管形成（被称作血管新生）来给生长中的肿瘤细胞团块供应氧气和营养物。旨在阻断血管新生让肿瘤饥饿的疗法能够延缓它的生长，但是它们也产生不想要的副作用：肿瘤恶化和抵抗治疗。”为了更好地理解这种明显的矛盾之处，Zhang和同事们更加细致地研究了乳腺癌中的肿瘤微环境。

【9】Nature：CRISPR–Cas9技术出问题了？其或许无法得到与古老技术完全匹配的结果

新闻阅读：CRISPR studies muddy results of older gene research

Jason Sheltzer，一位来自冷泉港实验室的癌症生物学家，目前他正在寻找参与肿瘤生长的基因，他和同事们计划利用当前最流行的基因编辑工具—CRISPR–Cas9使得基因失活，随后寻找那些能够降低癌细胞扩增比率的改变，但他们首先需要得到一个能够产生相同效应的控制基因。

名为MELK的基因似乎是最理想的，有大量证据表明该基因对于癌细胞增殖非常重要，而且目前正在进行的临床试验也在检测能够抑制MELK蛋白的新型药物；但利用CRISPR–Cas9技术使基因失活后并没有产生任何效应，这似乎就不太利于实验进一步深入地进行下去了，而这或许也会让目前进行的一切实验停止。

带着这个疑问和结果，研究者Sheltzer和其研究团队加入到了一个扩大的实验室研究计划中，该实验室的研究目的就是对实验进行重复和再评估，CRISPR–Cas9技术的广泛使用无意中也揭开了此前利用古老技术所收集到的数据的错误和偏差；4月3日，Sheltzer在美国癌症研究协会年度会议（AACR）上阐述了他们的研究结果，该研究结果已于近日发表在了国际杂志eLife上。斯坦福大学的研究者Michael Bassik指出，目前我们还有大量的工作要做，仅仅是利用其它的方法来重复相同的实验，从公平的角度而言，我觉得我们可以得到更好的数据和结果。

【10】Nature：免疫疗法为何仅对一些癌症有疗效？关键在于蛋白SLAMF7

doi：10.1038/nature22076

如果我们的免疫系统能够治愈癌症，将会是怎么样？这个假设太过简单而不是真实的，但是它成为一种新出现的癌症疗法（即免疫疗法）的基础。加拿大蒙特利尔临床研究所研究员、蒙特利尔大学医学院教授André Veillette博士针对这个快速发展的领域，在Nature期刊上发表了一篇标题为“SLAMF7 is critical for phagocytosis of haematopoietic tumour cells via Mac-1 integrin”的论文。Veillette博士和他的团队发现为何免疫疗法在一些病人体内有疗效，而且其他病人体内是无疗效的：SLAMF7分子起着支配作用。

免疫疗法：癌症治疗中的一个新出现的领域

我们的免疫系统含有杀死微生物和其他入侵者的巨噬细胞、T细胞和自然杀伤细胞。但是癌细胞利用多种策略成功地欺骗这些英勇的战士。免疫疗法的作用就是让这些策略失效，并且提供许多显著的益处。不同于化疗和放疗等更加侵入性的疗法的是，它靶向癌细胞，并且能够不伤害健康的细胞。

【11】Nature：癌症免疫疗法靶向实体瘤新突破

DOI：10.1038/nature22311

基于T细胞的免疫疗法对于癌症的治疗提供了巨大的希望：在针对血液癌症的初期试验中已经取得了初步成功。然而，对于实体瘤的治疗来说目前仍然十分困难。最近发表在《Nature》杂志上的一项研究指出，IFN-gamma-T细胞分泌的一类信号分子能够切断肿瘤组织的血液供应，因而对于实体瘤治疗效果具有重要的影响。

免疫系统是机体抵抗疾病的有力武器，因此科学家们一直在寻找方法利用免疫系统攻击癌症。如今，研究者们找到了合适的方法。举例来说，通过将T细胞从患者体内分离出来，进行一系列的"训练"，再导入患者体内，能够有效地杀伤肿瘤细胞。这一技术在初期临床试验中已经取得了成功，但仅仅局限于无法形成肿瘤块的癌症类型，例如血液癌症。

【12】Nature：里程碑突破！首次在实验室利用人多能性干细胞制造出造血干细胞

doi：10.1038/nature22370

在一项新的研究中，来自美国波士顿儿童医院等研究机构的研究人员首次在实验室中利用能够产生体内几乎任何一种细胞类型的多能性干细胞制造出人造血干细胞。这一进展为研究血液疾病的根本原因和利用病人自己的细胞产生用于治疗目的的免疫匹配性血细胞开辟新的途径。相关研究结果于2017年5月17日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Haematopoietic stem and progenitor cells from human pluripotent stem cells”。

论文通信作者、波士顿儿童医院干细胞移植项目主任George Daley博士说，“我们非常接近于在培养皿中产生真正的人造血干细胞。这项研究是20多年努力的结果。”

尽管利用这些多能性干细胞制造出的细胞是真正的造血干细胞和其他的细胞（即造血祖细胞）的混合物，但是当移植到小鼠体内时，它们能够产生多种类型的人血细胞。

【13】Nature：从结构上揭示CRISPR-Cpf1的DNA靶向机制

doi：10.1038/nature22398

在一项新的研究中，来自丹麦哥本哈根大学的研究人员发现了一种新的被称作Cpf1的分子剪刀如何让DNA解链，并对它进行切割。这个CRISPR-Cas家族成员表现出较高的准确性，能够像全球定位系统（GPS）那样发挥作用以便鉴定出基因组中的靶位点。Cpf1的高精准度将会改进这种技术在修复基因损伤、其他医学应用和生物技术应用上的使用。

这些研究人员成功地可视化观察和描述了Cpf1的工作方式。这种蛋白属于Cas家族，能够切割双链DNA，因而允许启动这种基因组修饰过程。相关研究结果发表在2017年6月22日的Nature期刊上，论文标题为“Structure of the Cpf1 endonuclease R-loop complex after target DNA cleavage”。论文通信作者为哥本哈根大学研究员Guillermo Montoya和Stefano Stella。

Montoya解释道，这种新的分子剪刀“因极其精准地识别靶DNA序列，将能够让我们更加安全地修饰和编辑写在基因组上的指令。”

【14】Nature：重磅！首次发现疟原虫能够感知宿主热量摄入来不断调整生长模式

doi：10.1038/nature23009

尽管疟疾每分钟都会杀死一名儿童，但大部分的感染者依然都能够存活，目前每年大约有2亿名疟疾感染新发患者，日前，一项刊登在国际杂志Nature上的研究报告中，来自里斯本药物分子研究所的研究人员通过研究发现了疟原虫的关键感染因子，这种感染因子能够帮助疟原虫感知并且适应宿主机体的营养状态，利用疟疾感染的小鼠模型进行研究，研究人员发现，减少30%卡路里摄入的小鼠机体中疟原虫的载量会发生明显下降。

每隔48个小时疟原虫都会在红细胞中复制再生，这项研究中研究人员首次通过研究发现，疟原虫的复制率依赖于宿主所消化的卡路里，这或许最终能够指示疟疾感染患者的预后表现情况。研究者Maria M. Mota表示，这项研究改变了我们对疟疾感染动态学变化的理解，同时对于开发有效应对疟疾感染的新型措施提供了新的思路。最初的调查结果让研究者们大吃一惊，曾经有好几个月研究者Mota对疟原虫快速适应宿主的模式表示吃惊。

【15】Nature：重大突破！利用奶牛快速产生HIV广谱中和抗体

doi：10.1038/nature23301

科学家们长期以来就在寻求一种会引起HIV广谱中和抗体（broadly neutralizing antibodies， bNAb）产生的HIV疫苗，这被认为是阻止众多HIV病毒毒株感染的关键。但是这被证实是一项困难的任务；仅大约20%的HIV感染者产生这些抗体。根据一项新的研究，奶牛可能胜任这项任务。相关研究结果于2017年7月20日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Rapid elicitation of broadly neutralizing antibodies to HIV by immunization in cows”。

在过去几年里，一些人已发现HIV广谱中和抗体往往是比较大的难以控制的蛋白。除了这一发现之外，其他的科学家们碰巧发现奶牛的抗体往往是类似地较大的和难以控制的。论文第一作者、国际艾滋病疫苗计划（International AIDS Vaccine Initiative）抗体发现与开发主任Devin Sok说，“这是通力合作的结果。我们当中有兽医、奶牛抗体科学家和HIV科学家，大家一起讨论和想法解决这个相对简单的问题。”

【16】两篇Nature：重磅！免疫检查点PD-L1与CMTM6狼狈为奸

doi：10.1038/nature23669 doi：10.1038/nature23643

当前的大多数癌症免疫疗法聚焦于PD-L1。在一项新的研究中，来自荷兰癌症研究所等研究机构的研究人员证实这种已得到充分研究的蛋白是由它的搭档CMTM6控制着的。作为一种之前未被研究的分子，CMTM6如今突然也成为一种潜在的治疗靶标。相关研究结果于2017年8月16日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Identification of CMTM6 and CMTM4 as PD-L1 protein regulators”。

免疫疗法是一种引人关注的新的癌症治疗方法。在人体中循环流通的T细胞（一种免疫细胞）应当会攻击和消灭它们遇到的任何癌细胞。然而，一些癌症已发现一种巧妙的方法来逃避这种命运：它们滥用T细胞表面上存在的一种天然的制动器。通过利用蛋白PD-L1结合这种所谓的检查点上，癌细胞让T细胞的杀伤能力失活。

【17】Nature：在人体中鉴定出上千种新的微生物群体

doi：10.1038/nature23889

人体微生物组（human microbiome）指的是数万亿种生活在人体表面上和内部的微生物。在一项针对人微生物组的新研究中，来自美国哈佛陈曾熙公共卫生学院、布罗德研究所、马里兰大学医学院和加州大学圣地亚哥分校的研究人员分析了来自人肠道、皮肤、口腔和阴道微生物组的上千种新的微生物群体，从而为这些微生物在人体健康中发挥的作用提供新的认识。

这项研究提交的数据比来自美国国家卫生研究院（NIH）人类微生物组计划（Human Microbiome Project）的数据增加了三倍，为人类微生物多样性提供了前所未有的深度和细节。这些新的信息允许人们识别出每个人含有的微生物所独有的差异（正如一些人基因组变异是每个人所独有的），并且在全身追踪它们随着时间的推移发生的变化。相关研究结果于2017年9月20日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Strains， functions and dynamics in the expanded Human Microbiome Project”。

论文通信作者、哈佛陈曾熙公共卫生学院计算生物学与生物信息学副教授Curtis Huttenhower说，“针对哪些微生物和分子过程有助维持人体微生物组健康，这项研究为我们提供了迄今为止最为详细的信息。”

【18】Nature：大牛张锋教授证实CRISPR–Cas13可靶向哺乳动物细胞中的RNA

doi：10.1038/nature24049

早在2016年，科学家们就发现了结合和切割单链RNA而不是DNA的CRISPR蛋白（Science， doi：10.1126/science.aaf5573）。如今，在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院（MIT）的研究人员对这种被称作CRISPR-Cas13a的系统进行调整，使之在哺乳动物细胞中发挥作用。相关研究结果于2017年10月4日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“RNA targeting with CRISPR–Cas13”。

在美国罗彻斯特大学开展RNA靶向CRISPR系统研究的Mitchell O’Connell（未参与这项研究）注意到，“在CRISPR之前，RNAi（RNA干扰）是调节基因表达的理想方法。但是Cas13a的重大益处之一是它似乎具有更强的特异性，而且这种系统对哺乳动物细胞而言并不是内源性的，因此你不太可能扰乱细胞中天然的转录后网络。相反，RNAi利用内源性机制开展基因敲降（gene knockdown，即抑制基因表达）。”

在这项新的研究中，来自MIT的张锋（Feng Zhang）教授和他的同事们证实切割RNA的Cas13a酶（之前称作C2c2）能够特异性地降低哺乳动物细胞中的内源性RNA和报告RNA水平。 这些研究人员已从多种细菌物种中寻找一种能够切割大肠杆菌报告基因的Cas13a酶。张峰教授和他的同事们着重关注来自细菌Leptotrichia wadei的Cas13a酶，这是因为经证实它最为高效地切割它的RNA靶标。

【19】Nature：重磅！KO皮肤细胞再生多年争论！利用转基因干细胞再生完整的人表皮

doi：10.1038/nature24487

多亏了一个由科学家和医生组成的国际团队，一名因患上一种危及生命的遗传病而丧失了大部分外层皮肤的7岁叙利亚难民如今在他的大约80%的身体上有了利用他自己的细胞培育出的转基因皮肤。而且正如该团队于2017年11月8日在Nature期刊上在线发表的一篇论文报道的那样，这名男孩表现良好。这篇论文的标题为“Regeneration of the entire human epidermis using transgenic stem cells”。

意大利圣拉斐尔科学研究所儿科教授Allessandro Aiuti（未参与这项研究）说，“这项研究深入地提供了关于皮肤干细胞的新信息，并且证实了这些干细胞治疗一种毁灭性疾病的巨大潜力。”

美国洛克菲勒大学皮肤科学家Elaine Fuchs（未参与这项研究）说道，“它是干细胞治疗领域的一个里程牌事件。此外，它还在解决表皮干细胞领域的一个愈演愈热的争议方面取得了相当大的进展。”特别地，这项新的研究阐明了皮肤细胞再生的方式，这一直是皮肤生物学家激烈讨论的话题。

【20】Nature：在抵抗HIV等病毒感染中，碱基拼写次序发挥着重要的作用

doi：10.1038/nature24039

数百万年来，人类和病毒一直都在不停地斗争：当我们的细胞进化出保护我们免受病毒攻击的方法时，这些病原体转而获得新的特性来避开这些防御。

如今，在一项新的研究中，来自美国洛克菲勒大学的研究人员发现我们的基因和很多病毒的基因存在的一种关键的相似性---一种拼写遗传密码的方式---可能让病毒逃避我们的细胞防御。领导这项研究的洛克菲勒大学教授Paul Bieniasz说，这项研究在开始时是为了理解病毒基因组如何影响HIV（导致获得性免疫缺乏综合征的病毒，俗称艾滋病病毒）的感染能力。相关研究结果发表在2017年10月5日的Nature期刊上，论文标题为“CG dinucleotide suppression enables antiviral defence targeting non-self RNA”。

英语中有一些单词的拼写能够发生变化而不改变它们的含义：比如colour和color，或者traveler和traveller。我们的基因组也是如此：组成我们的基因的分子代码有很多不同的拼写方式，但是这些不同的拼写并不改变这些基因产生的蛋白。但是Bieniasz和他的同事们发现对HIV和其他病毒而言，遗传密码中的某些拼写或者说某些特定的变体对病毒复制和感染至关重要。