中国科大生殖免疫研究取得进展

胚胎发育过程中需要形成特殊的母胎界面来呵护胎儿的正常发育。母胎界面包括大量蜕膜自然杀伤细胞（dNK），这种细胞在妊娠前三个月占淋巴细胞总量的70%，如此大量存在的dNK细胞在胚胎发育中发挥何种作用，尚不清楚。近日，中国科学技术大学免疫学研究所教授魏海明、田志刚课题组合作发现，在人和小鼠早期妊娠蜕膜组织局部存在大量CD49a+Eomes+NK细胞亚群，通过分泌生长因子促进胚胎的发育。缺失这种可以分泌生长因子的NK细胞，会出现胚胎生长受限现象。12月19日，相关研究成果发表在Immunity上。

胚胎发育受限和反复流产是临床常见的妊娠相关疾病，与母胎免疫系统微环境异常密切相关。课题组通过全基因筛选，比较了蜕膜NK细胞和外周血NK细胞功能基因差异，发现早期妊娠蜕膜NK细胞高表达PTN、OGN等对胚胎早期发育非常重要的生长因子。胚胎来源的绒毛外滋养层细胞表达的HLA-G与蜕膜NK细胞相互作用，诱导NK细胞大量表达生长因子，促进胚胎发育。在反复流产病人中发现蜕膜NK细胞表达生长因子能力显著下降，不能支持早期胚胎的正常发育。

在对小鼠妊娠模型的研究中发现，Nfil3转录因子对保障CD49a+Eomes+NK细胞亚群的功能非常重要。缺失该转录因子，小鼠母胎界面NK细胞大幅减少，宫内胚胎发生严重生长受限。此外，研究发现，高龄妊娠时流产及胚胎生长受限的发生率更高，利用老龄小鼠模型研究其中机理，发现老龄鼠蜕膜NK细胞虽数量变化不大，但分泌生长因子的能力显著降低。

为了挽救由于NK细胞分泌生长因子减少导致的胚胎生长受限，课题组在体外用骨髓造血干细胞诱导出蜕膜样NK细胞，并对小鼠进行静脉过继转输治疗，转输后的老龄鼠和生长因子缺陷鼠妊娠结局明显改善，胚胎生长受限缓解。该研究发现了NK细胞在蜕膜组织局部具有独特的促进胚胎发育的生理学功能，所探索的定向诱导特定功能NK细胞过继转输方案，为临床治疗胚胎生长受限和反复流产等相关疾病提供了新思路。

研究工作得到了国家自然科学基金的资助。

图1.蜕膜NK细胞在妊娠早期通过分泌生长因子促进胚胎生长

图2.蜕膜NK细胞（黄色细胞）在滋养层细胞（绿色细胞）的刺激下通过分泌生长因子（白色和蓝色颗粒）促进胚胎生长（2017年12月Immunity封面，傅斌清创意，王国燕、陈磊绘图）。

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