异染色质调控因子Dbp3-Dbp4的结构-功能研究

染色质(chromatin)是遗传物质的载体，通常是指细胞分裂间期细胞核内由DNA、组蛋白、非组蛋白等组成的线性复合体结构，可分为常染色质与异染色质。常染色质折叠程度低，处于伸展状态，转录活跃；而异染色质压缩紧实，转录不活跃。压缩紧密的异染色质需要在复制叉前先解螺旋，然后进行DNA复制，表观遗传标记（包括H3K9me、Histone hypoacetylation）需要稳定地呈递到新合成的DNA中并完成重新包装折叠等的过程。这些过程的协同完成受到一系列蛋白质机器的调控。合作者纽约大学李飞研究组通过蛋白质质谱技术等在裂殖酵母体内鉴定出相关的蛋白质机器，包括Cdc20/Pol2、Dpb2、Dpb3和Dpb4等。其中，Cdc20是最大的催化亚基，主要负责催化前导链的合成，其它的亚基参与异染色质的组装及沉默等过程。本研究在相关的Dpb3和Dpb4的调控因子的结构功能研究取得一些进展。

纽约大学李飞研究组进一步通过遗传学研究发现Dpb3和Dpb4在染色质的组装和沉默方面扮演重要角色，并可能形成互作的复合物来发挥功能。中国科学院遗传与发育生物学研究所陈宇航研究组在随后的生化研究中发现Dpb3和Dpb4形成稳定的异源二聚体复合物，进一步解析了Dpb3-Dpb4高分辨率的晶体结构。该结构揭示Dpb3和Dpb4具有组蛋白折叠类型的结构，形成类似H2A-H2B的二聚体。基于三维结构分析，发现了该Dpb3-Dpb4通过广泛的互作形成二聚体复合物，通过定点突变和相关功能研究证明了Dpb3-Dpb4二聚体结构是发挥正常功能必不可少的。此外，进一步的生化实验发现该复合物与保守组蛋白去乙酰化酶等互作，为进一步探索其参与异染色质的组装及沉默等过程提供重要信息。

该项研究成果于2017年11月6日在线发表于PNAS杂志（DOI:10.1073/pnas.1712961114）。陈宇航研究员和纽约大学的李飞教授为该论文的共同通讯作者，李飞研究组的He Haijin博士、陈宇航研究组博士生李阳、李飞研究组的Dong Qianhua博士为该论文的并列第一作者。该研究得到了国家重大研发计划（2016YFA0500503），和中国科学院战略性先导专项（B类），自然科学基金委（31470728和31728010）等资助。