张永清研究组揭示Tau蛋白细胞毒性可被乙酰化微管所挽救

阿尔兹海默病（Alzhermer’s disease, AD），又叫老年性痴呆。其主要病理变化之一是病人大脑神经元中微管结合蛋白 Tau 的过度磷酸化而形成神经纤维缠结。除了AD，其它多个相关神经退行性疾病的病理发生过程中也有Tau蛋白的过度磷酸化和神经纤维缠结的形成，这类疾病统称为Tau蛋白病（tauopathy）。在正常生理情况下，Tau蛋白起着稳定微管的作用，但在Tau蛋白病的病人大脑中，Tau蛋白功能异常，从而导致微管结构破坏。遗传发育所张永清研究组前期研究表明，在Tau蛋白病的转基因果蝇模型中，异源表达的 Tau 被高度磷酸化，并造成了微管密度的降低和网络的破坏。组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase）家族成员HDAC6突变后可以有效地抑制Tau异源表达所致的微管破坏，且HDAC6特定点突变的功能分析和特异性抑制HDAC6微管去乙酰化酶活性的药物处理实验结果表明，HDAC6突变和活性破坏很可能是通过提高微管乙酰化水平以挽救Tau诱导的微管破坏（Xiong et al., PNAS, 2013）。

然而，HDAC6具有多个底物。为了进一步验证微管乙酰化状态与Tau毒性的关系，中科院遗传发育所张永清研究组和湖北大学金珊教授课题组合作将果蝇内源a-tubulin蛋白的第40位lysine点突变为glutamine，从而模拟微管的乙酰化状态。结果表明，模拟乙酰化微管可以挽救Tau过表达导致的微管网络和神经突触的发育异常。此外，在过表达Tau蛋白的果蝇发育到一定阶段（二龄幼虫）后，再在食物中加入HDAC6的特异抑制剂tubastatin A或ACY-1215，微管破坏的表型也能得到部分挽救，表明在特定时期提高微管乙酰化水平可以修复已经破坏的微管网络。本研究揭示了Tau蛋白病发病过程中Tau蛋白破坏微管的机制，并为开发防治Tau蛋白相关疾病的药物提供了新思路。

该研究结果发表于近期Disease Models & Mechanisms (doi: 10.1242/dmm.028316)。张永清研究组博士后毛传樨为第一作者。该研究得到了中科院和国家自然科学基金委的资助。