诺华将以39亿美元收购法国AAAP公司

今天诺华宣布将以39亿美元、溢价44%（相对于9月末谣言传出时价格）收购法国生物技术公司Advanced Accelerator Applications （AAAP）。AAAP的技术平台是靶向放射性同位素疗法，主要资产Lutathera (177Lu-DOTATATE)是一个镥177与长效增长素抑制激素类似物octreotate的偶联物。这个产品用于一种罕见的神经内分泌瘤（GEP-NET），已经在欧洲上市，但去年申请在美国上市被FDA拒绝。在一个三期临床中Lutathera比标准疗法octreotate降低79%进展风险，中值PSF尚未达到。中期分析显示Lutathera比octreotate降低60%死亡风险，但p=0.004超过了预先设定值p<0.000085。

GEP-NET是一种罕见、相对良性肿瘤，发病率为十万分之五到十。这其实是一类异质性较高肿瘤，可以缘起于不同器官的荷尔蒙分泌细胞，乔布斯当年得的就是胰腺NET。Lutathera的这个三期临床是针对所谓midgut肿瘤，但是欧盟的批准标签包含了三倍于这个人群的其它NET，而FDA暗示可以再增加30%的hindgut人群。

放射性同位素可以有效杀死肿瘤是很早就知道的事实，但是杀死肿瘤细胞不是难事，难的是同时不能误伤正常组织。把这些分子核武器变成可以系统给药的药物并不容易，其中靶向给药技术和适应症选择尤其重要。前两年葛兰素因为收购的Bexxar（碘131/CD20抗体偶联物）使用不方便、又在竞争激烈的NHL领域，所以终止了这个产品的销售，虽然Bexxar在NHL应答率高达70%。拜尔收购的Xofigo则是第一个显示生存优势（前列腺癌）的放射性同位素药物。这个产品虽无靶向配体，但因为镭和钙是同族所以选择性被骨组织吸收，算是自身靶向。

Lutathera则利用NET、尤其是轻度NET增长素抑制激素受体的高表达，通过增长素抑制激素靶向NET。增长素抑制激素本身也可以通过多种机理抑制神经内分泌瘤细胞增长，加上Lu177则如虎添翼。NET这个适应症竞争相对宽松，所以Lutathera仅凭一个三期即可能获得几倍于临床试验人群的标签。加上诺华的销售经验，这个产品如果在美国上市销售可能好于现在预测的6.5亿美元峰值。

理论上其它靶向技术如ADC、免疫毒素、前抗体、CAR-T、双特异抗体等也可能作为靶向技术把Lu177导向到NET，而Lu177也可以与其它抗原靶向技术偶联用于其它肿瘤的治疗。但是这些肿瘤杀伤技术威力各不相同，也对肿瘤微环境的各种抑制因素敏感程度不同。加上每类肿瘤的标准疗法也都不一样，所以这些技术虽然理念大同小异，但并不能在实践中轻易相互转换。AAAP的成功固然值得庆祝，但是靶向技术现在还没有成熟到可以支撑肿瘤药物研发的程度。寻找优质新靶点虽然更缺少逻辑支持、需要更多投入，但仍然是肿瘤药物治疗进步的必经之路。

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