颠覆认知！Science：新论文改写“细胞分裂”基因表达理论

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细胞分裂是一切生物生长、发育、繁殖的基础，主要包括有丝分裂、减数分裂和无丝分裂。长期以来，研究者们认为，在细胞分裂期间，基因会变得“沉默”，不会被转录成蛋白质或调控分子（regulatory molecules）。这一观点引发的一个思考是：在细胞分裂后，基因是如何正确地重新激活的呢？

在这项新研究中，科学家们发现，在细胞复制期间，基因表达实际上仍在继续，并未彻底“暂停”。

Kenneth S. Zaret, Ph.D（图片来源：Zaret Laboratory）

1关键方法

论文的通讯作者Kenneth S. Zaret博士说：“我们知道，人体中被发现的不同细胞类型有200种左右。一个细胞表达的基因决定了它究竟是皮肤细胞、神经细胞，还是心肌细胞。我们最初的研究目标是，弄清楚细胞如何从‘沉默的基因状态’转变为‘完全激活的基因状态’，从而决定自己的‘最终身份’，即，是哪种细胞类型。”

Zaret博士实验室的Katherine C. Palozola在解开这一“谜题”中发挥了关键作用，因为她首次找到了一种在分裂期间观察活细胞中基因活性的方法。使用人类肝脏细胞系，她标记了核酸尿苷（nucleic acid uridine），从而据此来观察哪些基因在细胞复制期间依然是活跃的。

Katherine Palozola（图片来源：Zaret Laboratory）

2惊人发现

“令我们感到惊讶的是，尽管水平很低，但在复制期间，基因表达其实仍在继续。”Palozola说。

具体来说，研究发现，尽管在细胞复制期间，染色体非常紧凑（小贴士：有丝分裂前期，细胞内松散的染色质会凝缩成染色体），调控分子的序列被“埋藏”，且先前被假定无法被转录，但大多数基因以及它们的附近区域依然在积极地表达。

Image of chromosomes in uncondensed form (left) and condensed form in dividing cell (right).Credit: The lab of Ken Zaret, PhD, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania

此外，研究人员还发现了细胞在分裂结束后是如何“觉醒”，并回忆起“它们是谁”的。原来，最终驱动细胞分化（指同一来源的细胞逐渐产生出形态结构、功能特征各不相同的细胞类群的过程）的是增强子序列。

增强子是指增加同它连锁的基因转录频率的DNA序列，可以位于基因的5’端，也可位于基因的3’端，有的还可位于基因的内含子中。增强子的效应很明显，一般能使基因转录频率增加10~200倍，有的甚至可以高达上千倍。在先前的一项研究中，其它科学家团队曾证实，在细胞分裂期间，增强子会“小睡”约30分钟，然后在一个细胞分裂周期结束后再次“上线”。

3作者点评

Zaret博士总结道：“关于这项研究，最令人惊讶的是，它让我们不得不“抛弃”那些我们曾以为正确的基因调控方面的基本认识。我们希望，最终，基于这一成果以及后续研究能够提高我们改变细胞‘身份’的能力，为科学研究和开发治疗方案创造新的细胞和组织。”