纳米管网络让细胞相互分享
朊病毒经由纳米管在小鼠细胞间传播。图片来源：Karine Gousset
美国密歇根大学发育生物学家Yukiko Yamashita曾认为自己很了解果蝇睾丸。但5年前，当她在这个器官上做了一系列实验时，结果却让她很困惑。
Yamashita团队一直在研究果蝇如何维持精子的供应，并设计了特定细胞在该过程中以产生特定的蛋白质组。但是，一些蛋白质似乎已经完全转移到了另一组细胞中，而不是在人工细胞中出现。
Yamashita和同事Mayu Inaba将这一现象称为“不可思议的交易”。他们相信这种现象是真实存在的，但却不明白这是怎么回事。因此，他们把这个项目束之高阁，直到一年多后，Inaba向Yamashita展示了一些纳米小管的照片。这些小管从一个细胞延伸到另一个细胞，它们可能就是“非法交易”的黑手。
一开始，Yamashita对此表示怀疑。但她决定从12年前自己的博士后项目中挖掘图像。果然，细长小管向目标细胞延伸。Yamashita说：“这真让人大开眼界。”
细胞“走私”路线
该团队在2015年发表了这项研究，指出这些小管可以帮助睾丸细胞精确地交流，并向它们的一些“邻居”传递信息。“我们认为这个蛋白质被‘走私’了。”Yamashita说，“但我们不认为这有一个真实轨道。”
Yamashita的管道加入了一个不断扩大的细胞间神秘通道目录。在哺乳动物细胞中，更长的管道似乎不仅传输分子信号，而且传输更大的“货物”，例如病毒粒子、朊病毒，甚至是细胞能量“发电机”线粒体。
德国海德堡大学神经生物学家Amin Rustom说，这些观察表明了细胞之间未曾预期的连接水平。他在20年前首次发现了这类管子。他提到，如果这正确的话，“它将改变医疗应用和生物学的一切，因为它将改变我们看待组织的方式”。
但北卡罗来纳大学细胞生物学家Richard Cheney并没有准备好开始修改教科书。Cheney一直在关注这一领域，并与Rustom的博士导师进行了合作。他说，毫无疑问，长而薄的突起在这个地方到处都是。但问题是，它们在做什么——当细胞相互接触，或打开一个缺口促进大规模运输时，发送简单的信息?
他说：“我可能会赌是基于接触的信号，在那里你不需要大量的分子副本，而不是像州际高速公路发生的情况那样。”
无论如何，难点在于这些小管很难研究。人们辨识它们的存在就非常困难了，更不用说证明它们确实有功能。Yamashita借助新工具发现，在果蝇中，这些管道是通过直接接触来发送信号的。但是在哺乳动物细胞中寻找小管的研究人员却没有这些资源，来自哺乳动物组织的相关证据甚至十分稀少。
尽管如此，最近还是有人对这些管子产生了兴趣。其中一个是英国制药公司葛兰素史克公司新兴平台负责人George Okafo。他认为这些小管可以解释为什么阿尔茨海默氏症、帕金森病、疟疾、艾滋病和朊病毒感染这样的疾病很难治疗。“有一种特征并不是很多常规疗法的目标，即疾病从细胞扩散到细胞的方式。”他说。
功能更复杂
科学家已经知道，有些细胞将丝状延长物作为将自己从一个地方转移到一个地方的临时据点。但1999年加州大学旧金山分校细胞生物学家Thomas Kornberg提出，它们可能会参与一些更复杂的事情。
Kornberg在观察苍蝇幼虫翅膀发育时，看到从翅膀上伸出的一大片丝状纤维向对其生长至关重要的信号中心延伸。他创造了“细胞线”这个词描述这些细丝。他认为，一些被认为是由扩散而产生的细胞颤振，实际上可能是由细胞线策划的。这一想法令人吃惊，而且进展缓慢，但现在它正在向教科书“迈进”。
2004年，两个研究小组分别发表了一些更激进的观点：哺乳动物细胞中的纳米管似乎将诸如细胞器和囊泡之类的“货物”来回移动。Rustom发现了一种细直管连接着培养皿里的老鼠细胞，因为他在实验中忘记了洗涤步骤。
Rustom及其海德堡大学导师Hans-Hermann Gerdes，设计了能制造荧光蛋白的细胞，观察到了分子从一个细胞流动到另一个细胞的过程。他们在发表于《科学》的论文中，把这种结构描述为“纳米管高速公路”。
同年，伦敦帝国理工学院的Daniel Davis小组描述了“膜纳米管”网络：这些细胞的外膜被拉伸到几个细胞长度，以连接不同类型的免疫细胞；由一个细胞产生的脂质出现在另一个细胞表面。
“关键不是我们看到了它们，而是决定你要挖掘和调查的东西。”Davis说。该团队接着描述了不同种类的纳米管，其中一些里面有小泡和线粒体，另一些有细菌“冲浪”。
与此同时，其他实验室也报告了神经元细胞、上皮细胞、间质干细胞、几种免疫细胞和多种癌症的细胞连接管。此外，科学家还发现了更多形状的细管。
2010年，Gerdes和同事报告说，一些管道在缝隙连接中结束：这些通道可可以通过肽和RNA分子。Yamashita推测，这种联系可能比神经元突触更具有概念上的联系。“首先，薄膜突出物可能已经进化了，而更高级的生物体可能已经开始升级它们，以便有更复杂的功能。”她说。
大多数研究人员更关心的是这些细胞管道在人类健康和疾病中的作用。2015年，由癌症专家Frank Winkler领导的海德堡大学团队得出了最有力的证据。和其他人一样，Winkler团队一开始没有计划研究细胞突起，他们想测试一个检测人类神经胶质瘤生长的系统。研究人员将从肿瘤细胞中提取的细胞被注入老鼠大脑中，以便观察这些细胞。
癌细胞入侵后，它们会在其前部出现管状突起，许多管子通过缝隙连接细胞。结果相互连接的细胞成功地在辐射下存活，但孤立的细胞被杀死，原因可能是缝隙连接帮助细胞将有毒离子扩散给“邻居”。
而当辐射杀死了相连的肿瘤细胞时，这些细胞的细胞核有时会沿着管道向下移动，然后管子就会扩张到“干净”区域，形成一个充满活力的新癌细胞。这些“肿瘤微管”也被发现于病人的活检中，而密度更长的导管与更耐药的癌症及较差的预后相关。
怀疑主义强大
当细胞的传统定义处于“险境”时，毫无疑问怀疑主义依然强大。明尼苏达大学癌症研究员Emil Lou表示，他提议的对人类癌症纳米管研究提供拨款被嗤之以鼻，因为评审者不相信这种结构的存在。
另一些人则认为它们确实存在，但只藏身在培养皿世界里。英国牛津大学免疫学家Michael Dustin说，他已经历过培养皿中的细胞结构不会发生在生物体致密的组织中。例如，准备产生抗体的白血球能在培养皿中产生一个“漂亮对称”的眼睛图案，但它们在体内却是混乱和不对称的。
然后，还有一些机械学问题：一些研究人员认为，管子两端都是开着的，以便货物进出。但霍华德休斯医学研究所细胞生物学家Jennifer lippincott- schwartz认为，这将导致细胞质混合，并使细胞融合。“认为这样的联系存在的人需要和一些生物物理学家谈谈。”她说。相反，她认为膜管可能进行了最小接触，只足够让受体细胞接触并吞噬管内货物。
这些分歧可能会导致该领域缺乏严格性。法国巴斯德研究所细胞生物学家Chiara Zurzolo发现朊病毒和其他神经退行性蛋白质能穿越纳米管，并提到很多论文不应只试图评估管是否关闭或开放，甚至是否允许囊泡或类似物质运动。而且，管子类型的增殖，以及它们的不同名称，使连贯讨论变得困难。“我们必须严格遵守我们对这些结构的称呼，而现在很混乱。”她说。
但加州大学欧文分校细胞生物学家Ian Smith说，获取活细胞的清晰图像胜过语义统一。“这个领域真正需要的是细管运输的直接可视化。”他说。即使是在培养的细胞中，大多数显微镜技术也无法清楚地看到这些结构的作用。
Lou回忆说，起初人们告诉他，这些管子是人工制品或视觉错觉。“之后人们又说，‘嗯，仅仅因为它们生长在一个盘子里，并不意味着它与生物学有任何关系’，或者‘好吧，你可能是错认了这些或歪曲了它们’。”
不过，Lou喜欢这个研究方向。“我认为我们必须认真对待它，作为治疗靶点。5年前我不可能这么说。”（张章编译）
