整大事？丨4篇Nature齐发，旨在全面破解基因调控密码

北京时间10月12日凌晨，Nature杂志同时在线发表四篇研究论文全面介绍了基因表达在人体不同组织和不同个体中的差异，这些发现为认识健康组织中基因变异和基因表达的关联带来了新启示，有望揭示出有关疾病分子起源的新线索。

面对这样重量级的战略性的成果，Nature当然少不了配发评论，配发的评论题为“Cracking the regulatory code”。此外，Nature Genetics也发表了题为“Enhancing GTEx by bridging the gaps between genotype, gene expression, and disease”的评论（下图），重点介绍了“基因型-组织表达研究联盟”（Genotype-Tissue Expression Consortium，GTEx）的升级版，即“Enhancing GTEx (eGTEx）”，也就是GTEx项目的扩展，为研究遗传差异如何通过分子表型一步步影响人类健康提供了资源。

2013年，上百位科学家联名在Nature Genetics杂志上发表题为“The Genotype-Tissue Expression (GTEx) project”的文章首次介绍了“基因型-组织表达工程”，并成立了“基因型-组织表达研究联盟”（以下简称“GTEx”）。

为什么要成立这样的联盟做这样的工程？

事实上以前人们觉得人类基因组计划完成就算是破译了生命的密码，后来发现知道基因组只是万里长征走完了第一步。由于基因组中存在大量的非编码序列“暗物质”，所以后来又衍生出了“DNA元件百科全书”计划(encyclopedia of dna elements,简称ENCODE）。ENCODE之后最近又提出了“表观基因组计划”。真是各种计划层出不穷，然而对于生命活动很多现象目前还是难以解释清楚。总而言之，生命太复杂。“基因型-组织表达工程”推出的目的其实就是解释“多种组织内的转录本表达丰度在不同的个体之间存在着差异”背后的调控机理，简而言之就是问为什么人体内多种多样的阻滞或细胞拥有同样的基因组但是表达组或者说表型为什么千差万别。过去基于全基因组关联分析（GWAS）鉴定到的上千个疾病关联基因位点与解释疾病发生的机制之间还存在很大的间隙，很多科学问题还是解释不清楚。

2015年，GTEx发布了第一个阶段性成果，一次性在Science杂志上发表三篇研究成果，该成果还被选为封面文章（下图）。GTEx的研究从175名死者身上采集到了1641个尸检样本，这些样本来自54个不同的身体部位，对几乎所有转录基因的基因表达模式进行了观察，从而够确定基因组中影响基因表达的特定区域。另外两篇文章之一从人所有组织中的基因表达谱进行了描述，证明了组织特异性的某些基因往往决定了组织特异性基因的表达调控；另一篇解释了截短的蛋白变异体如何影响组织中的基因表达。

在最新的这几项研究中，GTEx研究联盟的研究收集并研究了来自449名生前健康的人类捐献者的7000多份尸检样本，涵盖44个组织（42种不同的组织类型）（下图），包括31个实体器官组织、10个脑分区、全血、两个来自捐献者血液和皮肤的细胞系，作者利用这些样本研究基因表达在不同组织和个体中有何差异。

人体44个组织基因表达差异变化相关的调控元件。每个组织标识下方的数字表示：Cis调控因子（左）、Trans调控元件（右），n代表样本数。

研究人员采用了表达定量性状遗传位点(eQTL)作图法，显示大多数的人类基因受局部变异的影响，变异序列靠近受影响的基因。他们还鉴定出有93个基因的表达受到距离较远的变异的影响，包括位于不同染色体上的变异。

数据收集示意图。图片引自Nature配发的评论文章

在另外的几篇Nature中，有一篇题为“The impact of rare variation on gene expression across tissues”的论文考察了罕见变异在基因表达中的作用，并指出罕见变异在不同组织基因差异表达过程中具有重要的贡献，并且提供了一种方法来解读不同个体基因组中的罕见变异。

另外两篇分别题为“Landscape of X chromosome inactivation across human tissues”和“Dynamic landscape and regulation of RNA editing in mammals”的论文，采用GTEx数据探讨了与基因表达相关联的基因变异如何能够调节RNA编辑和X染色体失活现象。在Naure Genetics发表的一篇相关评论文章中，作者介绍了GTEx项目的扩展——Enhancing GTEx项目，为研究遗传差异如何通过分子表型一步步影响人类健康提供了资源。

分子水平层面对基因表达的调控以及表型的决定。图片来源于Nature Gnetics的评论。

综合而言，这些发现凸显了源自不同个体和不同组织的数据对于鉴定人类疾病相关变异背后的基因和机制的价值。“各方齐心协力，克服了大规模获取人体死后样本所存在的伦理、法律和技术挑战，” Michelle Ward和Yoav Gilad在相应的Nature评述文章中写道，“GTEx研究联盟生成的广泛数据使我们向破译基因组调控密码又前进了一步。基因变异对于基因表达的影响正逐渐变得明晰起来。”

GTEx官网：https://gtexportal.org/home/