Cell：被“忽视”的DNA序列，竟负责启动免疫细胞的发育
9月21日，加州大学圣地亚哥分校在《Cell》期刊发文揭示，非编码DNA序列负责调控增强子的核定位，通过改变DNA三维结构，促使启动子和增强子精准地结合，进而促使T细胞正常发育。
“自然是如此的奇妙！“——加州大学圣地亚哥分校生物科学系教授Cornelis Murre略带感慨的说道。
不久前，正是Cornelis Murre和他的团队，通过分析小鼠的基因组发现，非编码区负责改变DNA的三维结构，从而促使启动子和增强子精准地结合。
业内人士熟知，启动子（Promoter）位于基因上游区域，是控制基因表达的“开关”，负责调控基因转录起始时间和表达程度。增强子（enhancer）是强化转录起始的DNA序列，必须与启动子配对才能实现“强强联合”。
但是在物理距离上，启动子和增强子常常相隔较远，它们是如何响应彼此的呢？如果这些元素不同步易引发白血病、淋巴瘤等疾病，这背后有哪些机制呢？
此次，Cornelis Murre和他的团队以免疫系统发育为切入点，在被忽视的DNA片段中找到了答案！
DN2a T 细胞发育成DN2b T细胞的示意图。这一发育过程由非编码DNA序列调控，当该序列发生缺陷，DN2a T 细胞将无法正常发育，从而易引发白血病、淋巴瘤等疾病。（图片来源：加州大学圣地亚哥分校）
此前，已有研究证实增强子Bcl11b负责调控T细胞的发育。Cornelis Murre和团队发现，在发育的T细胞中，Bcl11b增强子会从核纤层转移至核内部。
那么，影响增强子改变定位的调控因子是什么？他们进一步发现，这是一段非编码序列ThymoD（thymocyte differentiation factor，胸腺细胞分化因子）。当ThymoD缺陷时，小鼠体内的T细胞发育会受阻，从而易引发淋巴恶性肿瘤。
正是基于这样的事实，Cornelis Murre教授判定——ThymoD会改变DNA的三维结构，从而促使启动子和增强子精准地结合！
他还将这一机制描述为“牵引线”——增强子、启动子各占两端，当线连成环，两基因元件就结合在一起了，并定位在某一特殊位置。一旦增强子和启动子分开，它们会被牵引着重新定位，从而促进免疫系统的构建。
ThymoD序列通过改变增强子Bcl11b的核定位和三维结构，从而调控免疫系统的发育、抑制白血病和淋巴瘤的发展。（图片来源：加州大学圣地亚哥分校）
“我们认为基因组是一种非结构化的序列。但是事实上，我们发现它是一种被高度结构化和设计过的。我们最新发现的机制，允许增强子和启动子在精准的时间点、在三维的结构里找到彼此。有意思的是，这一切都是精心策划的。” Cornelis Murre教授解释道。
当这种机制失效，T细胞发育会发生故障，从而易引发淋巴瘤和白血病等疾病。而且，这一机构不仅仅影响正常的T细胞发展，还在某种程度上调控肿瘤抑制性。
本文来源于：生物探索
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