基因组所多功能转录因子CTCF国际合作研究取得新成果

北京基因组研究所，2012-09-17

近日，由中科院北京基因组研究所重大疾病基因组与个体化医疗实验室“百人计划”方向东研究员项目组助理研究员渠鸿竹博士等合作开展的多功能转录因子CTCF（CCCTC结合因子-binding factor, CTCF）在染色质DNA上的结合与DNA甲基化之间相互关系研究取得新进展。相关学术论文在最新一期的Genome Research杂志发表，该成果将有助于科研人员加深对CTCF转录因子调控机制的理解和认识。

由于CTCF在真核生物中的广泛表达，其结合模式一直被认为在多种细胞类型之间保持不变。但最新研究表明：在不同的细胞类型之间，CTCF在特定位点的结合模式与结合程度是变化的。体外实验已经证明CTCF结合程度的变化与DNA甲基化程度有关，只是现阶段仍缺少体内试验的相关证据。在不同细胞类型之间，CTCF结合能力变化程度以及该变化与DNA甲基化之间的关系至今尚未阐述清楚。

渠鸿竹博士和华盛顿大学美国国立卫生研究院西北注释表观基因组绘图中心主任、华盛顿大学基因组学系副教授John A. Stamatoyannopoulis博士所领导实验室的工作人员通过近三年研究，采用基于新一代高通量测序平台的染色质免疫沉淀测序技术(ChIP-Seq)，获得了12种人类正常细胞和7种肿瘤细胞在全基因组水平的CTCF结合模式图谱。通过系统的生物信息学比较分析发现：64％的CTCF结合位点至少在一种细胞中不结合CTCF。尤为重要的是，这些特异的位点结合模式可以将正常细胞与肿瘤细胞区分开来。

通过进一步分析13种细胞的甲基化DNA捕获测序数据，比较有变化的CTCF结合位点处CTCF结合程度与染色质DNA甲基化状态的变化规律，研究人员发现：41％的CTCF结合变化位点具有不同的甲基化状态，并且甲基化变化集中在CTCF识别序列内部2个重要的核苷酸位置。而且，与甲基化状态相关的CTCF结合位点在正常细胞与肿瘤细胞之间结合模式明显不同的趋势和特点，在肿瘤细胞中CTCF结合程度的减弱往往会伴随有DNA甲基化程度的增强趋势。
这样，在系统生物学的理论指导之下，利用统合的生物信息学分析手段，就可以将重要转录因子与染色质DNA之间的相互作用和染色质DNA甲基化这两个不同层次的表观基因组学数据有机地整合在一起，从中获得创新性的研究成果，既丰富了真核基因表达调控的科学理论体系，又成功地筛选获取了新的影响组织分化和肿瘤发生的表观遗传靶点，具有重要的科学研究意义和潜在的临床转化应用价值。

CTCF是一种广泛存在于真核生物中的多功能转录因子，为进化上高度保守的多锌指、DNA结合核蛋白。CTCF通过其锌指结构的不同组合，可以选择性识别多种DNA序列，并形成不同的CTCF-DNA复合体，发挥对多个基因的表达调控作用，具有启动子抑制和激活、基因沉默、增强子阻断、基因印迹调控、X染色体失活等多种生物学功能。CTCF通过靶基因来调控细胞的生理活动，在细胞生长、增殖、分化、凋亡、遗传、表观遗传以及肿瘤发生、发展等过程中起着重要的调节作用。

论文链接：Widespread plasticity in CTCF occupancy linked to DNA methylation