《自然》封面：你有没有想过，既然细胞不断凋亡与分裂，那我们成年后器官究竟是如何保持固定大小不变的？！

各位读者小的时候都听过匹诺曹的故事，说谎了鼻子就会变长；日本动画《One Piece》的男主角路飞，也有能随心所欲变长变短的手脚。然而现实中呢？鼻子变长什么的都是爸爸妈妈吓唬人的！路飞也只是个动画里的人物，不然奇点糕早就一米八了！

确实，虽然癌组织会无限制地生长，可我们正常的组织器官一直都是乖乖的，在成年之后几乎不会有什么大小上的变化。那么，大家有没有想过，器官到底是怎么保持固定大小不变的呢？

8月31日《自然》封面，图为果蝇中肠结构

8月31日出版的《自然》封面故事为我们解开了这个谜团。斯坦福大学的LucyErin O’Brien 助理教授和她的团队发现，细胞的凋亡和干细胞的分裂是始终保持一致的，凋亡了多少细胞，就会分裂多少新细胞。通过对成年果蝇中肠[1]的研究，他们确定了一种名为E-cad—rho—Egfr的反馈调节机制，机体就是通过这种精确的调节，保持了稳定的总细胞数和器官的大小[2]。

不要被这个机制的名字吓倒了，具体怎么回事，请听奇点糕一一道来~

左：通讯作者LucyErin O’Brien博士

右：第一作者Jackson Liang博士

首先，凋亡上皮细胞和分裂干细胞数量真的一致吗？

LucyErin O’Brien博士和她的学生Jackson Liang博士花了很多时间思考这个问题。他们对果蝇中肠进行标记，让所有新生细胞都表达绿色荧光蛋白。随着时间的推移，表现出荧光的细胞数量呈线性增加；4天以后，该区域所有的细胞都出现了绿色荧光，但细胞总数保持了稳定。那看来确实是“阵亡”了多少就补上多少呢。

左：随时间推移荧光的新生细胞取代旧细胞

右：新生细胞（绿）增加的同时，总细胞数（黑）保持稳定

“细胞凋亡和干细胞分裂保持一致是很重要的。要是它们不这样的话，你的器官要么像得了癌症一样不停生长，要么就会萎缩了。”O’Brien博士这样说。[3]

为了进一步研究凋亡和分裂之间的关系，研究者尝试对凋亡进行了抑制，结果发现，随着凋亡的上皮细胞减少了，分裂的干细胞也减少了！不得不说，这看起来像是干细胞知道死亡的同伴减少了，所以并不着急去补充队伍呢。

细胞间可以进行信息交流已经不是什么新鲜新闻了，这次干细胞又是从哪里得到的消息呢？一种叫做E-钙粘素（E-cadherin，E-cad）的蛋白吸引了研究者的注意。

在过去的研究中，研究人员发现小鼠肠道中上皮细胞上的E-cad能够抑制干细胞的分裂[4]；而狗的肾上皮细胞凋亡时，E-cad则会被凋亡蛋白酶降解[5]。在果蝇中肠的凋亡细胞中，研究者也观察到了E-cad的减少。当研究者在上皮细胞中敲低了E-cad基因，原本随着抑制凋亡而减少的干细胞分裂竟然解除了！最后，细胞总数增加了70%，组织出现了明显的增生。

还有一项令人惊讶的发现：伴随着E-cad的敲低，干细胞的表皮生长因子受体（Egfr）表现出了明显的激活。

Egfr与细胞内多种生化反应有关，对Egfr的激活可以促进果蝇中肠干细胞的分裂[6]，而影响Egfr表达或活性的突变可能导致癌症[7]。敲低上皮细胞E-cad之后，有更多的干细胞Egfr被激活，开始分裂。当阻断Egfr激活，分裂的干细胞又减少了。这说明，E-cad的缺失促进干细胞的分裂，这个过程里Egfr的激活不可或缺。

E-cad和Egfr可不是近几年才出现的新鲜玩意儿，它们都翻来覆去地被研究了几十年了。不过在细胞周转方面发现它们之间有联系，这还真是出人意料。

“这就像你在不同地方交下的老朋友，有一天你突然发现其实他俩认识，还关系匪浅。”O’Brien博士说，“更有趣的是，E-cad和Egfr分别与特定的癌症有关系。或许实际上，这个机制的失调也是它俩合作促进肿瘤发展的原因。”[3]

不过看起来E-cad和Egfr的关系也并没有很熟。对于凋亡细胞的“召唤”，只有很近距离的一些干细胞Egfr发出了“回应”，稍远一些距离的干细胞Egfr则没有激活。研究者们猜测，在E-cad和Egfr之间应该存在一种信号分子传递消息。

他们检测了一些相关的因子，发现一种表皮生长因子的蛋白酶rhomboid（rho）在E-cad敲低时，表达显著升高，并且在E-cad过表达时受到抑制。rho是一种细胞内作用的酶，可以剪切表皮生长因子的前体，有助于激活Egfr。研究者们对rho的作用进行了验证，发现上皮细胞E-cad可以通过抑制rho的表达，减少表皮生长因子的分泌，进而抑制干细胞Egfr。

那么现在E-cad—rho—Egfr通路就浮出水面了。当果蝇中肠上皮细胞开始凋亡，凋亡细胞表面的E-cad逐渐丢失，使rho表达升高，表皮生长因子分泌增加，激活Egfr，促进干细胞的分裂；反之当凋亡停止，E-cad-rho-Egfr通路就会抑制干细胞分裂。这个反馈机制确保凋亡细胞数量与分裂细胞数量始终一致。这种微妙而精准的平衡维持着我们体内的器官的大小和形态。

O’Brien博士这样解释干细胞与上皮细胞的关系：“我们常常会把干细胞放到‘聚光灯下’。它们是神奇的细胞，拥有特殊的力量，能够更新和再生器官。然而实际上它们并不是起主导作用的那一个。至少在成熟组织中，干细胞只是安静地等待它分化的伙伴发出信号，通知它们开始行动。”[3]

当然了，这是正常细胞才会有的平衡，癌细胞可没这么节制，只要有机会，它们就会无休止地生长下去。阐明了器官大小的维持机制，也可以帮助理解肿瘤的发生发展吧~

编辑神叨叨

如果强核力再强大百分之几，那么太阳会在一秒钟内燃烧殆尽；如果弱核力再微弱百分之几，那么大部分物质的构成元素将不会存在。我们日出而作、日落而息，却从未想过太阳为何刚好在一亿五千公里外升起；我们微笑、奔跑，万亿个细胞各司其职，宛如一首雄壮的进行曲。

霍金说我们是幸运的——是的，宇宙和生命的一切都刚好，而它们还有太多的奥秘。

未知的太多太多……或许冥冥之中真的有上帝之手，我们未必能改变什么，只是近一点，再近一点，可能这就是科学的意义。