Science：揭示基因转录暂停机制

转录是基因表达的一个至为重要的步骤。在一项新的研究中，来自中国清华大学、美国西北大学、德克萨斯大学达拉斯分校和迈阿密大学的研究人员发现调控一种影响转录的蛋白的机制。这一发现可能导致人们开发出控制基因异常表达的药物。相关研究结果于2017年8月31日在线发表在Science期刊上，论文标题为“PAF1 regulation of promoter-proximal pause release via enhancer activation”。论文通信作者为西北大学费恩柏格医学院生物化学与分子遗传学主任Ali Shilatifard教授。论文第一作者是Shilatifard实验室的博士生Fei Chen。

图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2015.07.042

当包括RNA聚合酶II （RNA Polymerase II, Pol II）在内的因子在位于基因上游的被称作启动子的DNA序列上组装时，基因转录过程就开始了。Pol II对蛋白编码基因进行转录。

在2015年发表在Cell期刊上的一项研究中，Shilatifard、Chen和Shilatifard实验室的其他成员证实了蛋白PAF1（Pol-II-associated factor 1）如何导致Pol-II在某些启动子上暂停，从而抑制转录起始（Cell, doi:10.1016/j.cell.2015.07.042）。

Shilatifard说，“让启动子暂停，随后让它们在发育期间的合适时间释放，对合适地调控多种基因在发育不同阶段表达是非常重要的。”

尽管那项研究已确定移除PAF1会让Pol II从它的暂停状态中释放出来，但是它并未揭示出PAF1的特异性作用机制。直到Chen开始探究转录增强子的作用时，他和他的合作者们才鉴定出其中存在的关联性。

根据之前的研究，这些增强子的作用是增强某种基因发生转录（往往以一种组织特异性的方式）的几率。

Shilatifard说，“这些增强子的功能是确保某种基因在眼细胞中而不是在皮肤细胞中表达。”

在这项新的研究中，Chen发现移除PAF1会调节增强子区域激活，从而导致暂停和释放。

Chen说，“存在很多针对增强子调节的研究，也存在很多针对暂停调节的研究，但是我们是首次证实这两个步骤存在关联。”

根据Shilatifard的说法，这些增强子可能是阻止和治疗癌症的关键。

他说，“我们知道增强子在大量癌症中发生突变。我们认为下一步将是为了开发众多药物，这种关联可能被用来研究转录过程。”

根据Shilatifard的说法，调节转录暂停和释放的药物可能代表着未来的一种有前景的开发途径，但是仍然有很多的工作要做。

Shilatifard说，“鉴于我们发现PAF1在增强子激活和Pol II暂停/释放中的功能，我们能够通过筛选鉴定出这种过程的抑制剂、激活剂和增强剂，随后继续研究这种过程当遭受异常调节时导致的疾病。”

他补充道，“我们知道暂停对发育是至关重要的，而且暂停遭受异常调节能够导致疾病。如今，我们将继续针对它开展研究。”

本文来源于：生物谷

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