Cell子刊：纳米药物促成脂肪“褐变”！

借助装载有dibenzazepine的纳米粒子（前面的球状颗粒）诱导白色脂肪组织（后面的背景）褐变。（图片来源：Alexander M. Gokan）

人体内有两种脂肪——白色脂肪（white adipose）和褐色脂肪（brown adipose），前者负责储存能量，一旦累积过量易造成肥胖及糖尿病等相关疾病；后者促进脂肪燃烧，产生热量，从而保护机体免受寒冷、以及肥胖等困扰。从白色脂肪到褐色脂肪的转变过程被称为“褐变”，是不少学者希望借此解决肥胖问题的关键。

近期，来自于普渡大学的科学家们设计了一款新型纳米颗粒，能够靶向诱导白色脂肪发生“褐变”。他们证实，特定脂肪的褐变有助于改善新陈代谢，这一项技术有望成为治疗肥胖、糖尿病的潜在突破点。相关研究成果发表在《Molecular Therapy》期刊。

普渡大学农业和生物工程、生物医学和材料工程助理教授Meng Deng和动物科学教授Shihuan Kuang一直在寻找减少白色脂肪、增加棕色脂肪的方法，他们专注于调控细胞分化的信号通路——Notch，一条介导相邻细胞交流进而调控细胞发育的重要通路。

在Notch信号通路中，细胞向邻近细胞传递信号，用于调控细胞基因表达，决定它的命运。已有研究表明，通过干扰祖细胞（会分化成白色脂肪细胞）的Notch信号，可以促成棕色脂肪细胞的产生。

Meng Deng教授团队（图片来源：普渡大学）

Meng Deng和团队首次设计了一种由FDA批准的聚合物PLGA（lactide-co-glycolide）制成的纳米颗粒，靶向运输一种直接作用于白色脂肪细胞的信号转导抑制剂——Dibenzazepine（DBZ）药物（负责阻断Notch信号通路，从而促成棕色脂肪细胞的产生）。

Meng Deng表示：“我们能够控制纳米粒子精准靶向特定的部位，即白色脂肪组织。一旦这些被改造的颗粒到达脂肪细胞内部，它们会缓慢释放出药物，从而阻断细胞间的‘交流’。”

纳米颗粒直径小于200纳米，能够通过内吞作用被脂肪细胞吸收。“这些颗粒会被细胞‘吃进去’，从而避免损伤其他组织。” Kuang解释道。装载有dibenzazepine的纳米粒子能够快速抑制脂肪细胞的Notch信号，影响细胞分化。

研究思路（图片来源：Molecular Therapy）

以小鼠为模型，每周定期注射纳米颗粒，能够有效改善葡萄糖稳态，减轻小鼠体重。据悉，Deng已经为这一技术申请了专利，并创办了一家名为Adipo Therapeutics的公司，旨在继续研发并产业化。

除了直接靶向脂肪细胞，来自于莫纳什大学生物医学研究所的科学家们在不久前在大脑中找到一个控制脂肪“褐变”的分子开关。他们发现下丘脑磷酸酶TCPTP活性与脂肪代谢有密切关系：当禁食时，TCPTP被激活，从而抑制大脑AgRP/NPY神经元的胰岛素信号，阻止白色脂肪的“褐变”，减少能量消耗。反过来，摄取食物会减少下丘脑的TCPTP酶活性，从而上调胰岛素信号，促进脂肪褐变，加快能量消耗。

肥胖是引发糖尿病的一个风险因素。早在1997年，世界卫生组织就将肥胖定义为疾病。近年来，越来越多的研究基于大量的流行病学数据明白无疑地承认肥胖是一种疾病。更重要的是，肥胖影响人体的正常生理功能、威胁人类的健康，每年至少有280万人的死亡可归咎于超重或肥胖。如何解决肥胖？科学家们希望这些基础性研究能够为问题的解决提供新的线索和方向。