上海生科院（人口健康领域）科研人员揭示组蛋白H3K36三甲基转移酶SETD2在肠癌中的重要功能及调控机制

8月21号，国际学术期刊The Journal of Clinical Investigation杂志在线发表了中国科学院上海生命科学研究院（人口健康领域）秦骏研究组的研究论文“Histone Methyltransferase SETD2 Modulates Alternative Splicing to Inhibits Intestinal Tumorigenesis”。该研究揭示组蛋白H3K36三甲基化转移酶SETD2在肠癌发生发展中的关键作用。研究表明SETD2的缺失影响mRNA选择性拼接, 导致Wnt信号通路的过度激活，从而促使肠干细胞及前体细胞的恶性转化。

组蛋白遗传修饰酶的异常表达或功能紊乱在肿瘤发生发展中发挥重要作用。在哺乳动物细胞中，SETD2是最主要的H3K36me3修饰酶，调节基因转录。研究发现SETD2在肿瘤组织中存在高频突变或缺失，尤为显著的是在肾癌中，在其他癌症如乳腺癌、肠癌、胃肠道间质瘤中也有报道。但目前尚未有证据阐明SETD2体内的功能。博士研究生袁怀瑞、李霓等在秦骏研究员指导下，利用遗传小鼠模型和病人数据验证，揭示SETD2缺失可以协同Wnt信号活化促进肠癌的发生发展。在正常肠道干细胞中，Wnt信号通路被控制在合理的阈值，既维持了干细胞自我更新及增殖，同时保证肠干细胞终末分化。肿瘤中SETD2的缺失打破了Wnt信号在肠道干性维持及终末分化间的平衡，导致腺窝底部干细胞快速增生形成癌前组织。机制研究表明其通过影响Gene body区H3K36me3的水平，调控众多与肿瘤相关基因RNA的选择性拼接。SETD2的下降，造成Wnt信号关键调节基因DVL2的 intron retention减少，从而避免DVL2的NMD，最终过度激活Wnt信号通路，导致肠干细胞及前体细胞的恶性转化。鉴于SETD2具有酶活，存在小分子药物靶向的可能性，因此本项目的完成将可能对于肠癌的治疗提供新的策略。同时SETD2调控机制的解析也将有助于我们在表观调控层面对于肠癌发生发展进一步了解。

该研究得到了来自上海市第十人民医院符达教授，上海交通大学李力教授，上海市肿瘤医院彭俊杰教授，南京医科大学王晓明教授，四川大学李沁桐等大力帮助，并得到了国家自然科学基金委、科技部，以及中科院等科研项目的资助以及海生科院（人口健康领域）公共技术平台以及动物平台的支持。(科技处)

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