薛定在《自然》发表论文揭示介导放射线诱导的旁观者效应的关键因子和作用机制

2017年7月19日，清华大学生命学院薛定研究组在《自然》(Nature) 杂志上在线发表了题为《组织蛋白酶B介导放射线诱导的旁观者效应》 (Cysteine protease cathepsin B mediates radiation-induced bystander effects) 的研究论文, 首次在动物模型上系统地揭示了介导radiation-induced bystander effects （RIBE；放射线诱导的旁观者效应）的关键因子及作用机制。

自1895年伦琴发现X射线以来，放射生物学领域的学者就开始研究放射线与其诱导的生物效应，并建立了“线性无阈值模型”，用以描述放射剂量与生物效应之间的关系。在这个模型中，生物体未被放射线直接照射的部分并不会产生相关生物反应。然而，这个结论不久就受到了挑战。 从基础研究到临床观察，越来越多的证据显示在放射线照射区域之外存在与放射线相关的生物学效应。这种非照射细胞也受到影响的现象被命名为放射线诱导的旁观者效应(RIBE)。之后的各种研究发现RIBE极大地影响了癌症放射治疗的效率，并造成脱发，疲劳、皮肤变化等负作用, 并认为被照射的细胞释放了某种或某些因子介导此效应。找到这些RIBE介导因子将有助于提高癌症放射治疗的效率, 降低负作用以及改进放射防护和安全的方法。然而, 由于研究模型与分析方法的局限，在过去的一个世纪里，RIBE介导因子的身份一直扑朔迷离，这使得它成为放射生物学领域中长期悬而未决的难题。

在这项研究中, 研究者利用秀丽线虫建立了动物间和体内两个互补的RIBE动物模型(图1)以及相关的实验方法, 通过富集, 生化分馏和质谱手段分析了被照射线虫释放的因子, 并最终确认组织蛋白酶B——一个在进化上高度保守的蛋白酶——是介导RIBE效应的关键因子。研究者同时还发现放射线照射通过CEP-1/p53, DNA损伤修复转录因子和肿瘤抑制基因, 提高了组织蛋白酶B的转录和翻译，从而促进组织蛋白酶B向胞外分泌。分泌的组织蛋白酶B作用于未被照射的旁观者细胞, 通过同样高度保守的胰岛素样生长因子受体DAF-2/IGFR介导的信号通路, 抑制细胞凋亡, 促进应急反应和细胞增殖, 并干扰胚胎和个体发育等一系列效应。

图1 秀丽线虫动物间和体内RIBE动物模型

组织蛋白酶B属于溶酶体半胱氨酸蛋白酶家族， 在一些癌化病灶区域有高表达。胰岛素样生长因子受体（Insulin-like growth factor receptor）是一种酪氨酸激酶受体，是一个调控细胞增殖与分化的重要膜受体蛋白, 它的功能异常与多种癌症相关, 并部分地参与癌症发生过程。基于这项新的研究，科学家有望进一步了解癌细胞是如何通过互相联系而对抗放射治疗。这项工作首次确认了介导RIBE的关键因子以及它影响旁观者细胞的作用机理, 是放射生物学领域的一项重大进展，并将有利于今后优化癌症放射治疗方法的转化研究 。

清华大学生命学院的博士生彭宇，张曼，博士后梁千，美国科罗拉多大学的博士生李汉增和代培博士生郑凌君为本文的共同第一作者, 清华大学和科罗拉多大学薛定教授为本文通讯作者, 台湾长庚大学的余兆松教授和Jeng-Ting Chen博士, 日本东京女子医学院的Shohei Mitani教授和Sawako Yoshina博士, 和清华大学生命学院的郭红艳在该工作中做出了重要贡献。 清华大学生命学院的赵翔博士, 美国科罗拉多大学陈郁仁博士，和福建农林大学的吴枭錡和刘斌教授参与部分工作。此研究获得了中国国家基础研究项目，国家科技重大专项，美国国立卫生研究院, 中国留学基金委，福建农林大学，清华北大生命科学联合中心的经费支持。