大数据分析助跑抗癌新药发现

加州大学旧金山研究所(UCSF)的科学家开发了一种计算方法,可以系统地探测大量开源数据,从中找到药物使用新方法,比如发现某个成药的另一种用途。

这种方法可使生物学家绕过使用生物模型的常规实验,转而使用计算开放数据, 将FDA批准药物和已知的化合物与疾病分子指纹匹配起来。

研究人员预测,发现药物和疾病之间的特异性联系可以有效减少副作用、克服耐药性、更清楚地揭示药物对疾病的工作原理。

“有一天,医生可以给病人量身定做适合患者疾病特点的药物,”文章一作、UCSF计算健康科学研究所助理教授Bin Chen说。

这篇文章发表于7月12日的《Nature Communications》,UCSF团队使用这一方法确定了4种药物与癌症战斗的潜力,证明其中之一(FDA批准的治疗绕虫病药物pyrvinium pamoate)可缩小小鼠模型的原发性干细胞癌(发病率极高却缺乏有效治疗方法)。

研究人员首先瞄准了癌症基因组地图(Cancer Genome Atlas,TCGA)的海量数据。然后搜索另一个开源数据库,基于集成网络的蜂窝签名图书馆的1000个数据集(Library of Integrated Network-based Cellular Signatures L1000 dataset),寻找成千上万的化学物对癌细胞的影响。研究人员对71个细胞系中12442种小分子进行排序,测试它们逆转基因表达异常变化的能力。

尽管肿瘤种类不同,异常表现也不尽相同,但是变异情况却存在共性。每种配置方案都包含978种“地标基因”在不同药物浓度和治疗时间的表达水平测试。

第三个被本文采用的数据库是ChEMBL,该数据库是专门针对IC50(化学活性药物杀死特定癌症细胞的生物活性)药物药效测试的数据集。最后,Chen教授用“癌细胞系百科全书(Cancer Cell Line Encyclopedia)”分析和比较了来自1000度个癌细胞系的分子图谱。

他们的分析结果表明,有四种药物对实验室肝细胞癌小鼠可能存在潜在治疗效果。Chen说:“目前科学界已经有了如此多的抗癌药物疗效数据,使用我们的方法可以进行无需任何生物学实验的大规模分析。”

他和同事们开发了一个名为Reverse Gene Expression Score (RGES)的排名系统,预测用何种药物可以逆转特定疾病的基因表达谱——压低过度表达基因,促进弱表达基因,恢复基因表达水平使其更接近正常组织。

随后,利用开放存取数据库,通过RGES预测的药物对肝癌、乳腺癌和结肠癌的疗效得到了矫正。Chen更关注肝癌细胞系,因为相对乳腺癌和结肠癌,肝癌研究数据相对较少。所以,他不得不使用RGES打分系统测试药物和其他生物活性分子对非肝癌细胞系的作用。幸运的是,RGES系统功能足够强大,在多方比对之后仍能预测哪些分子可以杀死肝癌细胞。(来源:生物通)

Reversal of cancer gene expression correlates with drug efficacy and reveals therapeutic targets

Abstract The decreasing cost of genomic technologies has enabled the molecular characterization of large-scale clinical disease samples and of molecular changes upon drug treatment in various disease models. Exploring methods to relate diseases to potentially efficacious drugs through various molecular features is critically important in the discovery of new therapeutics. Here we show that the potency of a drug to reverse cancer-associated gene expression changes positively correlates with that drug’s efficacy in preclinical models of breast, liver and colon cancers. Using a systems-based approach, we predict four compounds showing high potency to reverse gene expression in liver cancer and validate that all four compounds are effective in five liver cancer cell lines. The in vivo efficacy of pyrvinium pamoate is further confirmed in a subcutaneous xenograft model. In conclusion, this systems-based approach may be complementary to the traditional target-based approach in connecting diseases to potentially efficacious drugs.

原文链接:http://www.nature.com/articles/ncomms16022.pdf

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