生命中心祁海研究组《Nature Immunology》发文揭示免疫记忆新机制

生命中心祁海研究组《Nature Immunology》发文揭示免疫记忆新机制

2017年6月26日，《Nature Immunology》以在线长文的形式发表了生命中心祁海研究组题为《Germinal-center development of memory B cells driven by IL-9 from follicular helper T cells》的研究论文。该论文深入研究了对抗体免疫记忆至关重要的记忆B细胞，首次鉴定记忆B细胞在“生发中心”的前体细胞（Germinal center-derived memory precursor, GC-MP），并证明了滤泡辅助性T细胞通过白介素-9调控GC-MP形成以及促进记忆B细胞分化的新机制。PTN项目博士生王毅峰，史静雯和已毕业PTN项目博士生晏家骢博士为该论文共同第一作者。

免疫记忆是机体再次感染同一病原时，能够通过更快、更强的反应控制感染、避免疾病的能力。B细胞产生的抗体是机体控制感染的重要机制，而记忆B细胞是抗体免疫记忆重要的执行者之一。“生发中心”是一种淋巴组织，B细胞在这里与一类被称为滤泡辅助T细胞的T细胞协作，从而成熟获得产生高亲合力保护抗体的潜能。“生发中心”也是记忆B细胞最重要的来源。然而，记忆B细胞如何从“生发中心”产生出来，哪些因素决定它们的发育和功能，仍然是免疫学重要的未解之谜。 “生发中心”B细胞高度活化、高度增殖，而记忆B细胞却退出了细胞周期，不再分裂。从这种差异性入手，祁海研究组猜想“生发中心”里可能有处于这两种状态之间的过渡态细胞。

通过一种可以报告细胞周期的荧光报告系统，祁海研究组在高度活跃的“生发中心”中确实发现并分离了同时兼具生发中心和记忆B细胞表面特征的过渡态细胞。这些细胞分布在“生发中心”组织的边缘，暗示着它们正要离开“生发中心”。通过对这些细胞的深入分析，这些作者还发现它们不但表面特征类似记忆B细胞，而且还有与记忆B细胞相类似的转录组特征以及功能潜力。

细胞周期报告小鼠的“生发中心”

红色代表细胞处于相对静止、不分裂的细胞周期；青色代表细胞正在合成DNA及进行分裂。半圆形区域为“生发中心”，其中的红色细胞包括了该研究鉴定出的过渡态细胞。

祁海研究组还发现，过渡态GC-MP细胞高表达白介素-9的受体。白介素-9是一种通常在细胞间传递信号的免疫分子，主要由T细胞产生，可以影响多种免疫细胞和其它非免疫细胞的功能。白介素-9是否及如何影响抗体免疫应答，过去还鲜有研究。祁海研究组使用了基因敲除小鼠、中和抗体阻断白介素-9活性、以及外加白介素-9等实验，证明生发中心滤泡辅助T细胞所产生的白介素-9恰恰是推动过渡态GC-MP细胞形成、以及促使它们进一步分化发育为记忆细胞的一个关键因素。

祁海研究组这一工作第一次描绘出了一个“生发中心”产生记忆B细胞的全景图。他们不但发现了关键的记忆前体细胞，而且鉴定出了第一个促进记忆B细胞的细胞因子——来自T细胞的白介素-9。这一工作不但为记忆B细胞如何从“生发中心”而来这一未解之谜找到了一个关键线索，也可能为未来免疫治疗与疫苗设计提供了新思路。比如，利用白介素-9作为佐剂可能会促进“生发中心”反应和抗体记忆的生成，而针对内源白介素-9及其受体下有信号通路的调控有可能为抗体相关自身免疫疾病的治疗提供突破口。对此，论文第一作者王毅峰，以其独特的“理工男包子的文科思维馅儿”总结说，“反应几时休，生发忆白九”。对这句诗，其他论文作者表示仍在不明觉历中。

生命中心杨雪瑞研究组、北京协和医学院张连峰教授研究组对该研究项目的完成做出了重要贡献。研究项目得到了科技部“973”计划（项目号：2014CB542501）、国家自然科学基金重点项目、“杰青”基金和创新群体项目（项目号：81330070、81425011、81621002）、以及清华-北大生命科学联合中心的支持。

原文链接：http://www.nature.com/doifinder/10.1038/ni.3788