一人突变，千万人受益，罕见基因突变开启新药发现之门
如果你天生带有一个不会得心脏病的基因突变会怎么样？科学家可以把这种神奇的突变用到每个人身上吗？
来听听美国密苏里州Anna Feurer女士的故事吧。
Anna Feurer女士在一次公司活动中意外发现自己的甘油三脂水平异常（图片来源：《New York Times》）
最近几本著名国际期刊连续发表了一系列最新研究成果，科学家发现了2个罕见的基因突变会导致甘油三酯（triglyceride，一种血液中的脂肪）水平降低。携带这种基因突变的人似乎不容易患上心脏病，即使他们同时还有其他的高风险因素。
针对这种突变的药物正在研发当中，专家希望有一天会成为下一个“重磅”心脏病药物。解决全球数亿人面临的动脉粥样硬化脂蛋白高的问题。
一个意外的体检结果
1994年，40岁的Anna Feurer女士参加了她的公司Ralston Purina在圣路易斯举行的一个健康展览会，现场抽血测胆固醇。
不久，她接到公司医生的电话，说她的甘油三酯含量不可思议的低。低密度脂蛋白（LDL）也很低，高密度脂蛋白（HDL）含量很高，这三种蛋白水平跟心脏病风险相关。检查结果太异常，因此她去看了专家。
血脂检查指标包括LDL、HDL、甘油三酯等（图片来源：CDC）
"这完全是个意外，”Feurer女士在采访中回忆道。她的一管血会导致一种新的治疗方法的产生，这“绝对很神奇”。
Feurer女士先去找了华盛顿大学的Gustav Schonfeld医生。在这名医生的劝说下，她决定加入一项研究。她把自己的直系亲属，堂兄弟姐妹都叫来化验。
Gustav Schonfeld医生召集Anna Feurer女士的家族成员进行研究（图片来源：华盛顿大学）
化验结果显示，一些家属的甘油三酯水平明显低，一些正常，另一些则居中。Schonfeld医生猜想可能跟基因突变有关，他花了数年时间试图找到与此有关的基因，但仍没有发现。
2009年，Schonfeld医生把Feurer女士介绍给麻省总医院（Massachusetts General Hospital）的心脏病学家Sekar Kathiresan医生。他接手之后，发现Feurer女士体内携带了血管生成素样蛋白-3 （angiopoietin-like 3，ANGPTL3）基因突变，而且是纯合缺陷（带有两个基因缺陷副本。每个人都有两个基因副本，分别来自父亲和母亲）。这种突变会导致蛋白功能缺失，影响甘油三脂代谢。
Sekar Kathiresan医生对Anna Feurer女士的家族成员进行基因图谱研究（图片来源：麻省总医院官网）
其他9个兄弟姐妹的情况是：3个人发生纯合突变，他们的甘油三脂水平极低；3个人发生杂合突变（只有一个基因副本突变），这些人体内甘油三脂水平偏低，但远不及两个基因副本突变的人低；另外3个人没有遗传到基因突变，甘油三脂水平正常。
有人天生心脏病风险低？
这个发现似乎表明ANGPTL3基因突变与甘油三脂含量相关。但是这个基因的功能缺失会带来冠状动脉疾病（Coronary Artery Disease，CAD）的风险降低吗？
华盛顿大学的Nathan O. Stitziel医生进行了另一项研究。
Stitziel医生进行了另一项研究（图片来源：华盛顿大学官网）
他首先通过CT扫描了Feurer女士和其他2个带有纯合突变的亲属的冠状动脉，3个人都没发现斑块。更令人惊喜的是结果是，即使同时还有其他的高风险因素，携带这种基因突变的人也不容易患上心脏病！其中一个亲属是老烟民，还有高血压和2型糖尿病，所有心脏病的高风险因素都具备，但他的检查结果仍然显示没有动脉斑块。
Stitziel医生对结果感到兴奋，他随后发起了一个国际性研究试验，对180180个人进行基因测序，寻找带有ANGPTL3基因突变的人群。这个突变非常罕见，平均309个人才发生一例杂合突变。与没有突变的那些人相比，ANGPTL3基因突变的人显示出循环甘油三酯水平降低17％，低密度脂蛋白胆固醇水平降低12％。
ANGPTL3基因缺陷与心脏病保护有关，能把冠状动脉疾病风险水平降低1/3（图片来源：参考资料[2]）
通过三条不同的证据——一个包含完整的ANGPTL3基因功能缺陷的家庭，ANGPTL3基因部分失活的大规模人群研究，以及心肌梗死患者的生物标志物，Stitziel医生最后得出结论：ANGPTL3基因缺陷与心脏病保护有关，能把冠状动脉疾病风险水平降低1/3。
研究结果发表在今年4月的美国心脏病学院杂志《Journal of the American College of Cardiology》（参考资料[2]）上。
全球搜索罕见基因突变，从美国到巴基斯坦
另一个罕见基因突变来自美国宾夕法尼亚州Lancaster市的阿米什人（Old Order Amish）。
美国宾夕法尼亚州Lancaster市的阿米什人村庄（图片来源：Pinterest）
2008年，809名阿米什人在宾夕法尼亚参加一项实验——在家附近野餐，负责喝下大量浓奶油做成的奶昔。接下来六小时研究人员会检测他们血液内的脂肪含量。
实验结果跟预期的一样，甘油三酯含量在进食后3-4小时达到顶峰。但是有一个奇怪的现象，约5%的人表现异常，他们的甘油三酯含量很低，也没有随着进食而升高。
阿米什人群在美国生活了14代，一直离群索居，因此是遗传研究的完美样本。研究人员一直往前追踪到18世纪出生的阿米什人，最终发现这些人体内存在一种基因突变，使他们降解甘油三酯蛋白速度比正常人更快。这个基因叫APOC3，编码载脂蛋白C3（Apolipoprotein C-3，ApoC3），这种蛋白跟甘油三酯生成过程有关。
好运不止如此。研究还发现这些人体内的坏脂肪（LDL）含量很低，高脂肪（HDL）含量很高，进一步降低了他们患心脏病的风险。
2008年，《科学》杂志报道了该研究结果，证明APOC3基因杂合缺陷能够防止冠状动脉心脏疾病。
之后，科学家拼命想找到带有APOC3基因纯合突变的人，看看把这个基因功能关闭是否安全。科学家开始在全球200000人中筛查遗传信息，但是一直没有结果。突然有一天，研究人员盯上了巴基斯坦参加心脏梗死风险研究（PROMIS）的人群。该国常发生近亲结婚，有很大的机会遗传到两个基因副本突变，看起来似乎是完美的遗传研究样本。
这个思路转变是对的。当全世界都梳理一遍却没有任何发现之后，研究人员最终在巴基斯坦找到了100多位携带APOC3基因纯合突变的人。通过招募这些人群进行口服脂肪负担试验，研究人员证实了APOC3基因突变与血清甘油三酯降低的关系。研究结果于今年4月发表在《自然》杂志上（参考资料[4]）。
现在
幸运的是，实验室的这两项突破性发现很快被应用到药物开发中来。
目前，已经有许多公司以惊人的速度测试阻断ApoC3蛋白，模拟APOC3基因功能缺陷的实验药物。
Regeneron和Ionis两家制药公司正在测试反义寡核苷酸药物，靶向Feurer女士家族携带的ANGPTL3基因突变，研究结果发表在近期的新英格兰医学杂志《The New England Journal of Medicine》（参考资料[5]）。 两家公司均宣称，初步研究证实试验药物能使甘油三脂水平降低，小鼠实验中能有效预防心脏病。
Regeneron的主席和首席科学官George Yancopoulos 博士提到：“试验药物可以使得甘油三酯水平史无前例地降低”。
虽然这种试验药物预防心脏病的功能还要经过人体试验进一步验证。但是科学家仍然很乐观。这种新药将和其他降胆固醇和降压药物一起，有望成为“把心脏病锁进棺材的最后一颗钉子”。
科学家的乐观不仅是来自临床试验数据，更是来自于对药物机理的笃信。
因为这些药物的发现途径显然更有意义——找到天生对某种疾病免疫的人群，打开了一扇药物发现大门，把自然带给某些人的遗传运气，共享到全人类。
参考资料：
[1] Rare Gene Mutations Inspire New Heart Drugs – The New York Times
[2] ANGPTL3 Deficiency and Protection Against Coronary Artery Disease
[3] Gene Mutation Is Tied to Fast Fat Breakdown
[4] Human knockouts and phenotypic analysis in a cohort with a high rate of
consanguinity
[5] Cardiovascular and Metabolic Effects of ANGPTL3 Antisense Oligonucleotides
本文来源于：药明康德
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