微生物所揭示宿主蛋白Cyclophilin A调控抗病毒天然免疫机制
6月8日，中国科学院微生物研究所刘文军课题组在国际期刊elife 在线发表了题为Cyclophilin A-regulated ubiquitination is critical for RIG-I-mediated antiviral immune responses 的最新研究成果，揭示了宿主蛋白Cyclophilin A（CypA，亲环素A）对RIG-I介导的抗病毒天然免疫的调控机制。该研究从天然免疫角度揭示了CypA如何通过调节天然免疫反应来影响病毒的复制，首次阐明了CypA在RIG-I介导的天然免疫信号通路中的作用靶点及其泛素化调控机制，更深入地了解了CypA在抗病毒天然免疫领域的功能。
CypA是一种肽基脯氨酰顺反异构酶，在各种组织中广泛存在，高度保守。CypA是免疫抑制剂cyclosporin A（CsA）的细胞内受体，并且在蛋白质的折叠、信号转导、炎症、肿瘤发生以及病毒复制过程中发挥着重要作用，但CypA在天然免疫过程中的作用和调控机制尚不清楚。
课题组前期围绕CypA开展了一系列研究工作，发现CypA与A型流感病毒的M1蛋白相互作用，通过加速M1蛋白的泛素化降解进而抑制流感病毒复制，并且过表达CypA的转基因小鼠的抗流感病毒能力明显增强（Cellular Microbiology, 2009, 11(5): 730-741；PloS ONE, 2012 , 7(2): e31063；Scientific Reports, 6, 28978）。而该研究从天然免疫角度，进一步揭示了CypA如何通过调控I型干扰素的产生来影响病毒的复制。在293T、BMDM、U937、人单核细胞以及小鼠上的实验结果表明，CypA抑制SeV、VSV等RIG-I识别病毒的复制，促进病毒感染或poly（I:C）转染激活的I型干扰素和干扰素诱导基因的产生，并且基因敲除小鼠的抗病毒能力明显降低。SeV感染后，CypA促进IRF3的磷酸化及二聚体的形成，上调p65的磷酸化，表明CypA同时调控NF-κB和IRF3信号通路。进一步研究发现，CypA能够与RIG-I相互作用，增强RIG-I与E3泛素连接酶TRIM25之间的结合，从而促进TRIM25介导的RIG-I的K63泛素化，招募更多的RIG-I与线粒体上的MAVS结合。另一方面，CypA通过与TRIM25竞争性地与MAVS结合，抑制TRIM25介导的MAVS的K48泛素化，增强MAVS的稳定性。以上研究结果表明，CypA能够促进RIG-I的K63泛素化，同时抑制MAVS的K48泛素化，从而正向调控I型干扰素的产生。
副研究员孙蕾和研究员刘文军为文章通讯作者，博士研究生刘薇、助理研究员李晶为该论文第一作者。该研究得到国家自然科学基金（31472178, 31672531, 81621091）、中科院重点研发项目（KSZD-EW-Z-005-001）的资助。
CypA对RIG-I介导的抗病毒天然免疫的调控机制模式图。CypA与RIG-I的C端结合，促进TRIM25与RIG-I的N端结合，增强RIG-I的K63泛素化；CypA与TRIM25竞争性地与MAVS结合，抑制MAVS的K48泛素化。
