小世界大乐趣：探寻微生物影响宿主长胖的“暗号”
王萌教授（左）和林致均博士（右）
微生物广泛存在于我们自身以及赖以生存的环境中，无论种类还是数量，它们都远超我们的想象。更重要的是，它们与我们的健康息息相关。但是，微生物如何影响宿主健康？如何感知外界环境？这是科学家们一直“痴情”于这些微小生命体的原因。
4月24日，《Nature Cell Biology》期刊在线发表一篇题为“Microbial metabolites regulate host lipid metabolism through NR5A–Hedgehog signalling”的文章，从全新的角度首次解析了环境和细菌之间的相互作用对宿主脂肪代谢的影响。
她们发现，当营养匮乏时，细菌自身的生理代谢会受到影响，从而进一步导致其宿主线虫长胖！这意味着，细菌因为环境而发生的变化，会直接作用于宿主，对其脂肪代谢产生明显的影响。
为什么宿主会变胖？它对人类饮食有什么指示意义？对此，生物探索有幸采访到文章通讯作者、美国贝勒医学院（Baylor College of Medicine）终身教授王萌及其学生、文章一作林致均博士。
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为了弄清楚环境（营养）如何通过改变细菌代谢影响宿主健康，王萌教授带领团队选取野生型的大肠杆菌 (E. coli)及其宿主秀丽隐杆线虫 (C. elegans)为研究材料。她们在两种不同的营养环境下（营养充足的LB培养基、营养匮乏的M9培养基）培养细菌。随后，将两种环境下培养的细菌提供给它们的宿主秀丽隐杆线虫。
“结果非常有趣。”王萌教授表示，“我们发现，尽管线虫的摄取能量不变，但是和营养匮乏培养的细菌生活在一起的线虫变胖了！它们体内的脂肪含量提高了两倍多！”
为什么会长胖？
第一步：环境（营养匮乏）对细菌的影响
根据全代谢组分析，研究团队发现，营养匮乏会导致细菌生化代谢产生显著的变化，特别是糖代谢和氨基酸代谢。但是，并不是所有的变化都会对宿主脂肪代谢产生影响，而是当营养匮乏导致细菌缺乏甲硫氨酸（methionine）才会引发肥胖现象。
具体而言，甲硫氨酸的缺乏会影响细菌的单碳代谢循环，造成甜菜碱（betaine）、高半胱氨酸（homocycteine）、甲硫氨酸（methionine）、二甲甘油酸 （dimethylglycine）缺乏。
第二步：细菌进一步影响宿主脂肪代谢
细菌代谢产物的缺失会导致宿主线虫无法有效的合成胆碱磷酯（phosphatidylcholine）。正常情况下，胆碱磷酯是非常重要的信号分子，负责激活核激素受体NHR-25。被活化的NHR-25会进一步调节下游的hedgehog信号通路，通过影响线粒体的活性来控制脂肪的储存。
所以，当特异的胆碱磷酯不足，NHR-25就无法激活，进一步连累下游Hedgehog信号通路，导致宿主线粒体的形态和机能受到影响，最终引发脂肪大幅度累积。
营养匮乏时，细菌代谢发生改变，导致甲硫氨酸缺乏，转而影响宿主无法有效合成特定的胆碱磷酯。对于宿主而言，胆碱磷酯的缺乏会影响机体NHR-25/Hedgehog信号通路，从而影响线粒体的形态和机能，最终引发脂肪累积。
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王萌教授团队发现，细菌的代谢产物进入线虫体内之后，经过一系列生化反应和NHR-25/Hedgehog信号通路，会影响线粒体的形态。作为脂肪代谢的重要场所，线粒体形态和脂肪含量之间存在很高的相关性：
当线粒体变成细长的条状时，脂肪含量降低；当线粒体变成断裂的点状时，脂肪含量上升。
线粒体至今仍然保持有许多细菌的特性，例如拥有自己的基因组、双层膜以及一些类似的生化代谢反应。林博士表示：“依据这一最新研究，我们大胆假设：细菌和真核细胞内线粒体的化学信号可能具备高度保守的调节机制。细胞可以通过线粒体感应细菌的‘暗号’，从而对外界环境做出及时、快速的生理反应。”
这一最新研究揭示，线粒体可以扮演细菌和宿主真核细胞之间的一个重要桥梁，协助它们完成代谢信息的交流。这将为线粒体功能的研究带来观念上的颠覆性改变。
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对于人类而言，我们每天需要补充多种食物。在我们享用这些外界营养的同时，寄居于肠道内的细菌们同样也在感知环境的变化，从而调整它们的基因表达、代谢反应，以便快速的适应新环境，更好的生存下去。细菌代谢反应的变化会产生不同的代谢产物，这些产物会反过来影响人类。
林博士表示，在营养丰富的条件下，细菌就像是去“餐厅用餐”，它们可以直接通过“点餐”吸收环境中的氨基酸、糖类、脂类等高分子量的有机物质。相反，营养匮乏时，细菌只能“在厨房里自己烹饪”，从无机的小分子一步步合成有机的大分子，以此满足自身生存繁衍的需求。
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采访中，王萌教授告诉生物探索：“细菌应对营养匮乏而产生的代谢改变，会让宿主累积脂肪。如果让宿主什么都不吃，细菌引发的脂肪累积会提高其生存机会。”而且，在营养匮乏的环境下，虽然宿主还没有挨饿，但是细菌已经提前预知环境变化，并在食物充足时就开始累积脂肪，提前做好准备。这种“预知适应性反应”（predictive adaptive response）有利于宿主的生存，包括人类。
“抗战时期，母亲在饥荒、营养不良时生下的宝宝，若是后来营养条件转为充足，他/她比其他人更容易发生肥胖、血糖不耐症或二型糖尿病等代谢疾病。”林博士解释道，“所以，当预知适应性反应所预测的未来环境变化和现实相同时，细菌的提前准备对宿主而言就是有益的；不过，如果预测和现实出现偏差，则会变成负面效果。”
总而言之，细菌对外界环境的感知会转化成代谢信号，进而协助宿主应对环境的胁迫，使其具备更好的适应生存能力。
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微生物无处不在，居住在体表或者腔道的微生物群可以协助宿主构建免疫系统，共同防御外来致病性微生物。除了影响免疫力之外，肠道微生物还被证实会影响代谢、药效、心情等等。微生物参与食物、药物的分解，影响宿主的吸收效率，它们的代谢产物还会间接影响神经细胞，一旦失衡易导致抑郁、焦虑、食欲下降等后果。
正是因为如此密不可分的依赖关系，越来越多的科学家们对微生物“上心”。作为其中的一员，王萌教授更侧重于关注 “共生关系”，她认为共生性微生物群对于机体而言非常重要，并从以下3个方面阐述了微生物研究未来的趋势和方向：
第一，解析个体微生物的差异，助力精准医疗。已有研究表明，因为共生微生物的不同，同样的基因治疗可能会产生截然不同的效果。很多情况下，个体之间微生物的差异远大于基因组差异。
第二，趋利避害，筛选有益的共生微生物。微生物群体种类、数量繁多，如何从其中筛选出对我们有益的种类？如何规避有害群体？这些问题的解答能够为健康保健提供线索。
第三，寻找新的微生物和它们的代谢产物，促进健康。未来，我们可以通过发现新的微生物群结构、特定物种、代谢产物用于调节微生物群的动态平衡，促进宿主健康，甚至于防治疾病。
“无论是医疗、农业、保健食品，甚至于环境保护，微生物都会有很大的应用前景。”林博士强调。
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借助于显微镜，科学家们才能看到一个和肉眼所见完全不一样的世界，里面充满了未知和乐趣。“从提出新问题，设计新的实验体系，到最后弄清楚多组织间的信号转导分子通路，这是我们做得很过瘾的一个研究，发现细菌和线粒体的交流机制很出乎我们的意料。”王萌教授如此评价道。
林博士认为，只要心细胆大，就会觉得微生物很好玩。她坦言，微生物很敏感、脆弱，做实验需要特别细心、谨慎地照顾它们。
采访最后，谈及关注微生物的机缘，王萌教授回答说：“微生物存在于我们体内。通过研究这些细微生命体，找到能够提高正常人群基础健康水平的方法，这对于每一个人而言都是有意义的。更深一层次看待，提高健康水平对于预防、对抗疾病的发生和发展也是一个行之有效的办法。”
关于王萌教授
王萌教授是贝勒医学院分子和人类遗传学系和Huffington衰老中心终身教授，并担任分子和人类遗传学研究生计划的共同主管。长期专注于长寿、代谢健康研究，曾先后荣获美国细胞生物学会Gibco新兴领袖奖、Ellison Medical Foundation青年学者奖、霍华德休斯学者奖、美国国立卫生研究院先锋奖、得克萨斯州Edith and Peter O’Donnell年度医学研究奖等荣誉。
