PNAS:江苏大学孙炳伟团队揭示中性粒细胞趋化功能抑制新机制
2017年4月10日，国际著名学术期刊《美国科学院院刊》在线发表了江苏大学附属医院孙炳伟教授团队的研究成果“Endotoxin induced autocrine ATP signaling inhibits neutrophil chemotaxis through enhancing myosin light chain phosphorylation” (内毒素引起的自分泌ATP信号通过促进肌球蛋白轻链磷酸化抑制中性粒细胞趋化功能)。该研究得到国家自然科学基金的资助。
人体天然免疫细胞--中性粒细胞是血液内含量最丰富的免疫细胞，细菌感染初期，中性粒细胞即可探测到细菌的信号，在趋化分子的精准“导航”下迅速从血管内趋化至病原部位，发挥强大的吞噬和杀灭细菌的功能。细菌内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁表面的主要组成成分，严重感染时细菌释放出大量的内毒素，内毒素随血液循环到达全身的组织和器官，引起全身性中毒症状;同时内毒素使中性粒细胞“导航”系统失灵，干扰其向病原部位的趋化，从而抑制了中性粒细胞发挥抗菌能力。这是严重感染患者死亡的重要原因之一。
孙炳伟教授团队历时三年多的时间，发现了细菌内毒素使中性粒细胞“导航”系统失灵的机制：中性粒细胞骨架蛋白MLC的正常磷酸化与极性化控制了中性粒细胞尾足的伸展与收缩，在保障中性粒细胞趋化方向起着重要的作用，而细菌内毒素刺激中性粒细胞后，激发了中性粒细胞自分泌ATP，并顺序活化了ATP/P2X1/Ca2+信号通路，导致了细胞骨架蛋白MLC的异常磷酸化及极性化，扰乱了中性粒细胞的趋化方向，最终影响其到达炎症部位发挥杀菌功能。
“严重感染、脓毒症是住院患者死亡的主要病因之一，确保中性粒细胞‘导航’系统正常对严重感染的治疗具有重要意义。”论文的第一作者王旭博士说，“明确自分泌atp/P2X1/Ca2+信号通路的异常活化可能是严重感染时中性粒细胞“导航”系统受损的关键分子机制非常重要，我们下一步将以此为干预靶点进行深入研究，为严重感染的精准治疗提供重要的理论依据，发挥其潜在的转化应用价值。”
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endotoxin-induced autocrine ATP signaling inhibits neutrophil chemotaxis through enhancing myosin light chain phosphorylation
原文摘要：
Although the neutrophil recruitment cascade during inflammation has been well described, the molecular players that halt neutrophil chemotaxis remain unclear. In this study, we found that lipopolysaccharide (LPS) was a potent stop signal for chemotactic neutrophil migration. Treatment with an antagonist of the ATP receptor (P2X1) in primary human neutrophils or knockout of the P2X1 receptor in neutrophil-like differentiated HL-60 (dHL-60) cells recovered neutrophil chemotaxis. Further observations showed that LPS-induced ATP release through connexin 43 (Cx43) hemichannels was responsible for the activation of the P2X1 receptor and the subsequent calcium influx. Increased intracellular calcium stopped neutrophil chemotaxis by activating myosin light chain (MLC) through the myosin light chain kinase (MLCK)-dependent pathway. Taken together, these data identify a previously unknown function of LPS-induced autocrine ATP signaling in inhibiting neutrophil chemotaxis by enhancing MLC phosphorylation, which provides important evidence that stoppage of neutrophil chemotaxis at infectious foci plays a key role in the defense against invading pathogens.
作者：孙炳伟
