生命中心祁海研究组发现抗体免疫应答与“生发中心”调控新机制

生命中心祁海研究组发现抗体免疫应答与“生发中心”调控新机制

《科学》杂志在2017年4月13日以在线长文的形式发表了生命中心祁海教授研究组题为《Ephrin-B1-mediated repulsion and signaling control germinal center T-cell territoriality and function》的研究论文。该研究发现了一种维持抗体免疫应答正常运转的新机制，有助于为抗艾滋病和针对其它病毒的抗体疫苗研发开拓思路。

机体在感染病原后会产生抗体来进行自我保护。抗体的保护性强弱有别，而保护性强的抗体，比如抗艾滋病病毒的广谱中和抗体，因为能与病原更紧密地结合，从而更有效地促其降解并达到清除病原的目的。这种抗体，大多来自于被称为“生发中心”的淋巴组织。人们还不完全理解“生发中心”的发生和运转机制，因而还无法通过疫苗诱使机体更快、更安全地产生保护性抗体。通过结合国际领先的在体动态显微观察技术和小鼠模型研究，祁海研究组发现“生发中心”B细胞所表达的 Ephrin-B1分子是一个关键。

在“生发中心”里，针对病原的B淋巴细胞聚集成团，招募一种被称为滤泡辅助T细胞的帮手细胞来协同工作，促使这些B细胞最终产生的抗体能“升级”成为保护性强的那类。帮手T细胞通过分泌一种叫白介素-21（IL-21）的细胞因子来辅助B细胞，需要被招募到“生发中心”里面来才能真正发挥作用。帮手细胞并非越多越好。过去的研究表明，“生发中心”里帮手T细胞如果太多，B细胞会倾向产生更多抗体，但很难是最具保护性的那种，而且可能因过度激活出错而产生对自身有害的抗体。祁海团队发现“生发中心”通过Ephrin-B1分子来确保帮手细胞的数目恰当、辅助功能强大。他们发现，“生发中心”B细胞表面高表达Ephrin B1分子，帮手T细胞上表达有Ephbrin-B1的两个受体，EPHB4和EPHB6。已经进入“生发中心”里的帮手细胞，通过EPHB6感受到Ephrin-B1排斥它们的力量，这迫使它们向“生发中心”外面“逃逸”。有趣的是，在这些帮手细胞真能逃逸出去之前，Ephrin-B1还通过EPHB4让帮手细胞感受到一种必须不停产生IL-21的力量，使它们只要有一分钟在“生发中心”里就得真做一分钟的帮手。这样，Ephrin-B1帮助“生发中心”实现了一箭双雕。

但是，既然“生发中心”通过Ephrin-B1对帮手T细胞起排斥作用，这些T细胞又怎么会非跑进去呢？答案其实很有趣：前人的结果发现有几种被称为“趋化因子”的物质，能在一定距离外就对T细胞产生指向“生发中心”的吸引作用。由于这种吸引并不需要T细胞接触B细胞，导致一旦前者远离了“生发中心”就要被这种引力拽回来。所以，只要帮手T细胞没有挣脱这种引力，它们就会冲回到“生发中心”里；而一旦冲了进去，它们就又开始了被Ephrin-B1排斥还不得不听命干活的劳碌命。帮手细胞这种奔波劳碌，恰恰是保证机体可以产生出最具保护性的抗体，同时又能尽量避免因过度激活而出错的前提。揭示出这一点，祁海团队的成果暗示Ephrin-B1可能做为相关药物靶点，通过改进疫苗来促进机体更有效、安全地产生保护性抗体。

清华大学医学院博士研究生吕佩纹、史长明是这一论文的共同第一作者。该研究得到了科技部“973”计划（项目号：2014CB542501）以及国家自然科学基金（资助号：81425011和81330070）的支持。祁海教授一直致力于研究抗体免疫应答与“生发中心”反应调控的分子机制，就该领域的前沿问题在《自然》等高水平期刊已发表过数篇原著论文和综述。

左图是正常“生发中心”（蓝色区域），其中含有适量T细胞（白线追踪了它们的运动轨迹），能正常产生白介素-21；右图显示Ephrin-B1缺失的“生发中心”，其中有过量T细胞（白线密度增高），尤其是更多T细胞运动到“生发中心”边界就返回而不是逃逸（红色加粗轨迹），但白介素-21的产量下降。