Blood:中科院上海生科院王兰研究组揭示Caspase-3调节细胞自噬控制

摘要 : 2017年3月16日，国际著名血液学顶级期刊《Blood》在线发表了中国科学院上海生命科学研究院王兰研究组和迈阿密大学肿瘤研究中心教授Stephen Nimer合作的一篇研究论文

2017年3月16日，国际著名血液学顶级期刊《Blood》在线发表了中国科学院上海生命科学研究院王兰研究组和迈阿密大学肿瘤研究中心教授Stephen Nimer合作的一篇研究论文，研究论文题为Caspase-3 controls AML1-ETO-driven leukemogenesis via autophagy modulation in a ULK1 dependent manner，研究发现Caspase-3能够通过切割自噬调控因子ULK1(ATG1)激酶调控白血病细胞自噬从而控制AML1-ETO融合蛋白诱导的t(8;21)急性髓系白血病(AML)的发生。目前，t(8;21)白血病的治疗主要通过化疗或者放疗的方式进行治疗，为了寻找新型有效治疗t(8;21)白血病的方法，需要对其发生机制进行深入的研究。临床研究结果提示出Caspase-3的表达水平与AML病人的生存期存在着相关性，低表达Caspase-3的病人相对于高表达Caspase-3的病人具有更长的生存期。融合蛋白AML1-ETO在t(8:21)白血病干细胞自我更新的过程中发挥着至关重要的作用，当药物诱导白血病细胞发生凋亡时Caspase-3可以特异性地切割AML1-ETO，进而增强白血病细胞对凋亡信号的敏感性。然而，Caspase-3蛋白本身在白血病发生过程中的作用，在此之前还不是很清楚。因此研究Caspase-3在白血病发生过程中的作用及其可能的分子机制，可以加深对白血病发生过程的理解，从而更好地指导白血病的临床诊断与治疗。

研究人员利用遗传小鼠模型，证明Caspase-3缺失可以延缓t(8;21)白血病的发生。从分子水平研究揭示Caspase-3能够直接切割自噬调控因子ULK1D458位点，Caspase-3的缺失能够促进ULK1蛋白激酶的上调，从而促进白血病细胞自噬。白血病中蛋白水解酶Caspase-3，一方面通过水解ULK1蛋白激酶，另一方面也可以通过mTOR/P70S6K/4EBP1信号通路，抑制细胞自噬发生。研究证明Caspase-3及其调控的细胞自噬信号通路与白血病发生紧密相关。

研究阐明了蛋白水解酶Caspase-3与细胞自噬调控关键信号分子ULK1，mTOR作用并促进白血病发生的机理，研究结果为临床诊断和治疗提供了新的靶点。


图：Caspase-3基因敲除通过影响细胞自噬控制白血病发生

原文链接：

Caspase-3 controls AML1-ETO-driven leukemoGENEsis via autophagy modulation in a ULK1 dependent manner

原文摘要：

AML1-ETO (AE), a fusion oncoprotein, generated by the t(8;21), can trigger acute myeloid leukemia (AML) in collaboration with mutations including c-Kit, ASXL1/2, FLT3, N-RAS, and K-RAS. Caspase-3, a key executor among its family, plays multiple roles in cellular processes, including hematopoietic development and leukemia progression. Caspase-3 was revealed to directly cleave AE in vitro, suggesting that AE may accumulate in a Caspase-3 compromised background and thereby accelerate leukemogenesis. Therefore, we developed a Caspase-3 knockout genetic mouse model of AML and found that loss of Caspase-3 actually delayed AML1-ETO9a (AE9a)-driven leukemogenesis, indicating that Caspase-3 may play distinct roles in the initiation and/or progression of AML. We report here that loss of Caspase-3 triggers a conserved, adaptive mechanism, namely autophagy (or macroautophagy), that acts to limit AE9a-driven leukemia. Furthermore, we identify ULK1 as a novel substrate of Caspase-3 and show that upregulation of ULK1 drives autophagy initiation in leukemia cells and that inhibition of ULK1 can rescue the phenotype induced by Caspase-3 deletion in vitro and in vivo. Collectively, these data highlight Caspase-3 as an important regulator of autophagy in AML and demonstrate that the balance and selectivity between its substrates can dictate the pace of disease.

doi:10.1182/blood-2016-10-745034

作者：王兰

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