Science：重大突破！利单细胞测序揭示免疫细胞衰老之谜

图片来自Spencer Phillips/The European Bioinformatics Institute。

在一项新的研究中，来自欧洲生物信息研究所（EMBL-EBI）、英国剑桥大学、韦尔科姆基金会桑格研究所和英国癌症研究所（CRUK-CI）的研究人员针对免疫系统为何随着年龄的增加而减弱存在的长期争论提出新的认识。他们的发现表明相比于年轻组织中的免疫细胞，衰老组织中的免疫细胞缺乏协作，并且表现出更多的基因表达变化。相关研究结果发表在2017年3月31日的Science期刊上，论文标题为“Aging increases cell-to-cell transcriptional variability upon immune stimulation”。

解决争论

我们所有人经历与衰老相伴随的功能逐渐下降，但是是什么精确地导致这种下降？它为何在体内不同部分以不同的速率发生？为了寻找答案，科学家们需要在分子水平上揭示每个组织中的所有衰老机制。当前的这项研究着重关注免疫组织，特别是CD4+ T细胞。

免疫系统就好比是交响乐团，具有不同的细胞类型和细胞亚型，它们一起协作抵抗感染。但是随着免疫系统衰老，因迄今为止还不清楚的原因，它对感染作出的免疫反应减弱了。科学家之间的一个长期的争论围绕着两个关键性的假设：这种功能性的减弱是细胞性能减少导致的；这种功能性的减弱归因于细胞间缺乏协作。

为了解决这个争论，科学家们研究了很多不同的细胞类型，分析了“平均的”基因表达谱。当前的这项研究利用高分辨率的单细胞测序技术针对细胞间差异与衰老之间如何相关联提供新的认识。这些研究人员对年轻小鼠和年老小鼠体内的初始CD4+ T细胞和记忆CD4+ T细胞在激活状态和未激活状态下的RNA进行测序。

他们的发现明显地表明协作缺乏是T细胞衰老导致的免疫性能受损的关键因素。

DNA冰沙（DNA smoothie）

论文共同通信作者、EMBL-EBI小组负责人、CRUK-CI小组负责人John Marioni解释道，“你能够将DNA测序比作为水果冰沙。传统的测序技术有点像是吃一口水果冰沙，然后试着猜测它有哪些水果组分。如今，单细胞测序让我们单个地研究这些水果组分，因此我们对这些组分获得直接的认识。经推断，这意味着单细胞测序允许研究人员在任何给定的时间一次研究上千个基因。”

免疫细胞军队

论文共同通信作者、CRUK-CI小组负责人、韦尔科姆基金会桑格研究所副教授Duncan Odom通过进一步类比来解释免疫细胞如何抵抗感染。

Odom说，“将免疫系统想象为‘细胞军队’，准备保护身体免受感染。我们的研究揭示出这个军队在年轻的小鼠体内齐心协力：所有的细胞像希腊方针（Greek phalanx）那样行进，去阻止感染。”

Odom继续解释这种紧密的协作让免疫系统变得更强，允许它更有效地抵抗感染。这项研究证实随着这些小鼠变老，细胞协作受到破坏。

Odom作出结论，“尽管单个细胞可能仍然顽强地抵抗感染，但是它们之间协作的缺乏使得它们的总体效果变得更低。”

更老，更多变化

之前的研究已证实在年轻的动物体内，免疫激活导致严格调控的基因表达。这项研究进一步揭示出这种激活导致细胞间差异减少。衰老增加两个小鼠品种群体之间的基因表达异质性和它们的不同免疫细胞类型之间的基因表达异质性。这提示着增加的细胞间转录差异可能是大多数哺乳动物组织的一种衰老特征。

论文共同第一作者、韦尔科姆基金会桑格研究所博士后研究员、CRUK-CI博士后研究员Celia Pilar Martinez-Jimenez说，“人们对生物衰老如何发生有巨大的兴趣，但是对分子衰老知之甚少。这项研究解决了与衰老相关的问题，不过也探究了细胞对疾病作出反应的新方面。”

论文共同第一作者、EMBL-EBI博士生、CRUK-CI博士生强调道，“分析单细胞基因表达的优势在于检测细胞群体如何同步作出它们的反应。有趣的是，衰老强烈地扰乱这个反应---这个现象在之前是不可能观察到的。”

这项跨学科研究为更加深入地探究不同细胞类型的衰老机制铺平道路。它也揭示了单细胞测序有潜力能够更加深入地理解细胞发育和活力。