Cell 对话：我门该如何应用基因编辑？

CRISPR 基因编辑无疑是本世纪以来最受瞩目的生物技术之一。CRISPR 可以用来做什么？如何来实现这一过程？这大概是人们目前对这项技术最关心的问题。3 月 28 日，在 Cell 网站 Crosstalk 专栏上的一篇文章中，Trends in Biotechnology 杂志的编辑 Matt Pavlovich 就 CRISPR 目前所面临的一些问题进行了探讨。

CRISPR 疗法面临的一些问题及改进策略

在分子和细胞生物学家眼中，最紧迫的问题大概是如何将实验室发展的基因编辑转化为疗法。首先，确保设计的 CRISPR 治疗药物编辑正确的 DNA 序列至关重要。与其他修改基因组的方式相比，CRISPR 的一大优势就是特异性：进行编辑工作的 Cas9 酶可以被引导到基因组的特定位点，突变、删除或插入 DNA。但 CRISPR/Cas9 系统同样也存在脱靶效应这样的问题。目前，预测脱靶效应仍然具有挑战性，用早期基因组编辑先驱，哈佛遗传学家 George Church 的话来说，“我们所谓的基因组编辑绝大部分实际上都是对基因组的破坏。”

即使可以将 DNA 的任意序列插入到基因组的目的位点，在实验室的细胞中实现这一操作比在动物或人类中要容易得多。在活器官中引导蛋白质或一系列遗传物质进入目的细胞或组织，将会面临着递送和动力学问题的巨大挑战。设计的 CRISPR 药物将如何达到身体的靶点，它到达那里后能够以多快的速度进行编辑？就好比某些常规药物对全身起作用，而另一些药物特异性更强，某些被设计为尽可能快地起效，而另一些被配制为缓释制剂，CRISPR 药物同样需要在分子和药理学水平上进行精心设计。

尽管存在这些挑战，但仍旧有一些尚未发表的研究透露了一些 CRISPR 治疗药物的希望。一项报告特别提到，只有 10% 的细胞群体被成功编辑才足以扭转疾病状态。

那么，基因编辑还能如何改进呢？一种普遍的策略将目光聚焦在 Cas9 酶上。目前使用的 Cas9 来自特定的链球菌细菌，这些蛋白质有许多其他突变体。一些突变体可能通过更加深入地研究微生物基因组被发现，还有一些可以通过在实验室中构造新型 Cas 蛋白质获得，另一些 Cas 之外的其他蛋白质家族也能够巧妙通过不同的方式编辑基因组。与 Cas9 一样，未来的挑战在于弄清楚这些蛋白质可以做什么，如何实现这一过程。

伦理问题无法忽视

不过，基因组编辑中最困难的问题也许不是生物与技术，而是哲学层面的。基因组编辑能够引起深远的变化，特别是当应用于可能传给下一代的基因组时。国家科学院建议，如果没有广泛的社会共识，这种种系编辑或人类胚胎编辑就不能执行。而伦理学们家制定的标准是如此模糊及苛刻，几乎不可能实现。即使进行了这样的实验，对于孩子和整个领域来说，风险也将是巨大的：一个不可预见的悲剧性结果可能让科学界和公众很长一段时间都对基因组编辑感到反感。

基因编辑相关的伦理问题不止种系或胚胎编辑方面。与媒体和公众的沟通以及政策法律问题也值得仔细考虑。而对于正在开发基因工程工具的科学家来说，研究人员预先考虑技术潜在滥用的职责是什么？到目前为止，基因组编辑的道德准则和监管标准远远落后于技术本身。

CRISPR 的广泛应用

当然，治疗不是基因组编辑的唯一应用，医生也不是唯一可以从这项技术中受益的人。具有化学工程背景的 Matt Pavlovich 对 CRISPR 编辑细菌基因组尤为感兴趣，他认为这项技术可能彻底改变从生物燃料到啤酒生产的一切工业发酵过程。合成生物学家也看到巨大的机遇，他们能借助这项工具更好地了解并操纵信号网络和调控元件。基因编辑为那些希望研究 DNA 结构基础科学和 DNA 酶机制的细胞生物学家也提供了一个平台。