全球 200 多位科学家人工合成酵母染色体，目的究竟为何？

生物工程学家正在试图再造酵母基因组，以理解其演化过程。

酿酒酵母 (Saccharomyces cerevisiae) 被用于制作面包和啤酒。Dennis Kunkel Microscopy/Science Photo Library

演化生物学家 Stephen Jay Gould 曾经思索：如果将生命演化的历程像磁带一样倒带并重新播放，那将会发生什么呢？通过从零开始再造染色体，合成生物学家检验了古尔德的部分设想。他们在酵母中加入了人工合成的染色体，并观察经过改造的生物体是否还能正常发挥功能。

根据 3 月 9 日发表在《科学》期刊上的七篇论文的结论，答案是能。这些论文描述了五条再造酵母染色体的合成、检测和改进过程。加上另一个先前合成的染色体，这六条染色体占酿酒酵母基因组的三分之一以上。一个由超过 200 位研究者组成的国际研究联合体合成了这些染色体，预计将在今年年底前构建出完全合成的完整酵母基因组。

团队目前实现的成果或将有助于优化微生物的构建，促进生产酒精、药物、香精或燃料，且为有关基因组演化和功能发挥的后续研究提供了指导。

美国 Amyris 生物技术公司的联合创始人 Jack Newman 表示：“令人惊奇的是，这些研究者知道如何在设计 - 构建 - 测试 - 学习周期中对基因组进行调整，而不仅仅是合成基因组。”他补充说，研究者采用了类似于计算机科学家在试图理解十年前编写的代码时会使用的方法，但现在面对的是经历了数百万年演化的基因组，要完成这项任务更加困难。酵母起源于 5000 多万年前，酵母属（Saccharomyces）在这一时期从其他真菌中分出来。

基本组成

2010 年，遗传学家 Craig Venter 和他的团队公布了首个合成基因组：丝状支原体（Mycoplasma mycoides，一种寄生细菌的原核生物）基因组的一个精简版。四年后，一支由纽约大学朗格尼医学中心的酵母遗传学家 Jef Boeke 领导的团队合成了一个酵母染色体——酵母属于更为复杂的真核生物，植物、蠕虫和人类也属于真核生物。

Venter 的目标是合成出能维持生命的最小基因组，但 Boeke 想要探索的则是有关演化的基础问题，比如酵母菌能否通过其它途径演化出来。他把这一问题转化成了一个可以通过合成生物学方法验证的假说：要让生物体仍能正常运行，人们最多能对基因组进行多少改动？

为了寻找答案，Boeke 将酿酒酵母的 16 个染色体分配给了各个合作者团队，他们分别来自美国、英国、中国、新加坡和澳大利亚等国家。每个团队都需要构建出一个稳定、可演化，且能保证酵母正常运行的染色体。

团队使用了计算机程序来设计各自分配到的染色体的遗传编码。他们删除了天然酵母染色体中的一些序列，比如基因组中的重复部分，希望能增强合成基因组的稳定性，并在合成的染色体中加入了一个模仿随机变异的机制，以驱动演化。这个加扰系统被触发时，就能随机重组、复制和删除基因。

巴黎巴斯德研究院研究人员领导的团队记录下了合成酵母细胞核中剧烈的结构变化——与此同时，合成酵母菌仍在茁壮生长：生产蛋白质和繁殖。Boeke 表示：“看起来，就算我们无所不用其极地‘折磨’酵母基因组，酵母往往还是会毫不在乎地正常生长。”

未来计划

联合体中的一些团队开发出了能快速识别合成染色体中的错误的技术。而天津大学的研究者领导的团队则优化了去除染色体遗传序列中错误的方法，其中一个方法用到了 CRISPR-Cas9 基因编辑工具。

“他们在该染色体中合成了 536,024 个碱基对，但只用 CRISPR 处理了其中的 45 个，这一点是令人耳目一新的，”哈佛大学的遗传学家 George Church 说，“这让人感觉这项技术也许是生物学领域的下一个重大突破。”

他表示，基因组合成不太可能取代 CRISPR 这样的工具——CRISPR 使科学家得以在生物体中添加或删除有限数量的基因；但在需要复杂遗传变化的应用中，基因组合成可能会更受青睐。这些应用包括构建出能生产香精和其它材料的酵母和其它微生物。举例来说，依赖于这些微生物的制造商可以使用合成基因组方法来增强它们对有害病毒的抵抗力。

“如果重新编码这些 [微生物] 菌株，然后再把它们放回去，病毒就拿它们毫无办法了，”Church 说。“这就像是穿越回到中世纪，把氢弹给一个国家。”

一些团队已经开始合成大肠杆菌等物种的基因组以及人类的基因组了。Boeke 有信心在年底前构建出一个完全合成的酵母基因组。他的团队已经合成出了其它一些染色体，正在对它们进行纠错和检测。

这一团队的最新成果将会激励其他研究者心怀远大。Church 说：“（Boeke 团队的研究者）已经在遗传编码中引发了巨大的改变，这能激励其他科学家更进一步。”