J Med Chem:中科院合肥物质所刘青松和刘静课题组研发出克服非小

2017年3月10日，美国化学会药物化学杂志《Journal of Medicinal Chemistry》在线发表了中国科学院合肥物质科学研究院强磁场科学中心研究员刘青松课题组和刘静课题组合作研发出能够克服非小细胞肺癌EGFR-T790M耐药突变，且具有独特的DFG-in-C-Helix-out非活化状态结合模式的新型小分子激酶抑制剂CHMFL-EGFR-202。

肺癌是发病率和死亡率增长最快、对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。据统计，中国肺癌发病率每年增长26.9%，肺癌已成为我国首位恶性肿瘤死亡原因，预计到2025年，我国肺癌病人将达到100万，成为世界第一肺癌大国。在所有肺癌患者中约80%为非小细胞肺癌(NSCLC)，其中约有20%的表皮生长因子受体(EGFR)发生突变。由于EGFR激酶中的gatekeeper T790M突变是导致目前临床使用的激酶抑制剂耐药的主要原因之一，因此针对EGFR-T790M耐药突变的靶向治疗已成为非小细胞肺癌的研究热点。

在前期工作中，该科研团队首先通过高通量筛选的方法发现已知药物BTK激酶抑制剂依鲁替尼(Ibrutinib)可以选择性地有效抑制EGFR(L858R，del19)突变的非小细胞肺癌细胞，并中等程度地抑制EGFR-T790M突变的非小细胞肺癌细胞，而对正常的野生型EGFR非小细胞肺癌细胞无影响(Oncotarget，2015，doi: 10.18632/oncotarget.5182)。

随后，他们联合北京大学基础医学院教授云彩红课题组对依鲁替尼与突变型EGFR激酶的作用模式继续展开研究，发现依鲁替尼与EGFR-T790M突变激酶形成了独特的DFG-in-C-Helix-out非活化状态的结合模式(Oncotarget，2016，doi: 10.18632/oncotarget.11951 )。由于依鲁替尼对于EGFR-T790M突变的作用效果不是很强，因此在该项工作中，研究人员以依鲁替尼作为母核结构，通过理性设计的方法对其进行结构优化和修饰并通过构效关系研究等发现了新型不可逆激酶抑制剂CHMFL-EGFR-202。

实验结果显示该化合物对于EGFR突变的细胞H1975(EGFR/T790M)、HCC827(EGFR/del19)、PC9(EGFR/del19)和H3255(EGFR/L858R)的增殖以及EGFR激酶自磷酸化和下游信号通路具有很强烈的抑制作用，同时对上述细胞的周期及凋亡也有很明显的作用效果，但对于EGFR野生型的非小细胞肺癌细胞则没有明显影响。在H1975和PC9肿瘤细胞动物模型实验中，CHMFL-EGFR-202在100mg/kg/d的剂量下能够将肿瘤抑制约50%(TGI)而不产生明显毒性。值得注意的是，该化合物对于胰岛素受体(INSR)和胰岛素样生长因子1受体(IGF1R)没有明显的活性，暗示其可能会避免血糖升高的副作用。

原文链接：

Discovery of (R)-1-(3-(4-Amino-3-(3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)phenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-1-yl)piperidin-1-yl)prop-2-en-1-one (CHMFL-EGFR-202) as a Novel Irreversible EGFR Mutant Kinase Inhibitor with a Distinct Binding Mode

原文摘要：

On the basis of Ibrutinib’s core pharmacophore, which was moderately active to EGFR T790M mutant, we discovered novel epidermal growth factor receptor (EGFR) inhibitor compound 19(CHMFL-EGFR-202), which potently inhibited EGFR primary mutants (L858R, del19) and drug-resistant mutant L858R/T790M. Compound 19 displayed a good selectivity profile among 468 kinases/mutants tested in the KINOMEscan assay (S score (1) = 0.02). In particular, it did not exhibit apparent activities against INSR and IGF1R kinases. The X-ray crystal structure revealed that this class of inhibitors formed a covalent bond with Cys797 in a distinct “DFG-in-C-helix-out” inactive EGFR conformation. Compound 19 displayed strong antiproliferative effects against EGFR mutant-driven nonsmall cell lung cancer (NSCLC) cell lines such as H1975, PC9, HCC827, and H3255 but not the wild-type EGFR expressing cells. In the H1975 and PC9 cell-inoculated xenograft mouse models, compound 19 exhibited dose-dependent tumor growth suppression efficacy without obvious toxicity. Compound 19 might be a potential drug candidate for EGFR mutant-driven NSCLC.

doi:10.1021/acs.jmedchem.6b01907

作者：刘青松和刘静