EMBO Reports:中科院昆明动物所李家立课题组揭示DNA去甲基化与DN
2017年3月21日，欧洲分子生物学杂志《EMBO Reports》杂志上在线发表了中国科学院昆明动物研究所李家立课题组的一篇研究论文，研究揭示了DNA去甲基化与DNA损伤修复之间的调控作用。表观遗传与神经退行性学科组助理研究员蒋德伟为第一作者，李家立研究员为通讯作者。
准确而有效的DNA损伤与修复应答对于机体各种类型的细胞维持基因组完整性是十分重要的，DNA损伤修复功能的障碍会引起严重疾病，包括多种癌症、免疫缺陷、代谢紊乱、血液系统疾病、衰老以及神经系统疾病等。DNA甲基化和去甲基化是重要的表观遗传调控之一，其在基因转录、生长发育和疾病过程中的有着重要的作用;然而，DNA去甲基化与DNA损伤应答的之间的关系和相互作用的还不清楚。
ATM(Ataxia-telangiectasia mutated)和ATR(ATM and Rad51 related)蛋白激酶是DNA损伤应答反应中重要的核心调控因子。课题组之前的研究发现了特异性5hmC丢失与神经退行性疾病小脑共济失调的小脑浦肯野氏神经元易损性的产生、退行性病变之间的重要关系，并揭示TET1参与了ATM激酶依赖的DNA损伤修复过程。在此基础上，我们进一步发现了UV和Camptothecin诱导的ATR依赖的DNA损伤应答反应能直接引起TET3酶介导的DNA去甲基化中间产物5hmC的增加;在分子机理层面上，我们证实了在ATR依赖的DNA损伤应答反应过程中，ATR通过磷酸化TET3增加其稳定性和5hmC生成活性，从而促进DNA损伤的修复;TET3功能缺失延缓DNA损伤的修复，导致细胞凋亡水平加重。本研究首次揭示了TET3介导的去甲基化在ATR依赖的DNA损伤修复中的重要作用，为进一步认识和理解机体在维持基因组完整性的和DNA损伤修复的调控机制提供了新的见解。
原文链接：
TET3‐mediated DNA oxidation promotes ATR‐dependent DNA damage response
原文摘要：
An efficient, accurate, and timely DNA damage response (DDR) is crucial for the maintenance of genome integrity. Here, we report that ten‐eleven translocation dioxygenase (TET) 3‐mediated conversion of 5‐methylcytosine (5mC) to 5‐hydroxymethylcytosine (5hmC) in response to ATR‐dependent DDR regulates DNA repair. ATR‐dependent DDR leads to dynamic changes in 5hmC levels and TET3 enzymatic activity. We show that TET3 is an ATR kinase target that oxidizes DNA during ATR‐dependent DNA damage repair. Modulation of TET3 expression and activity affects DNA damage signaling and DNA repair and consequently cell death. Our results provide novel insight into ATR‐mediated DDR, in which TET3‐mediated DNA demethylation is crucial for efficient DNA repair and maintenance of genome stability.
作者：李家立
