Nature有趣新发现：骨骼来源的激素能抑制食欲

哥伦比亚大学医学中心（CUMC），南方医科大学等处的研究人员通过小鼠研究，发现骨细胞分泌的激素可以抑制食欲。这种被称为脂质运载蛋白2（lipocalin-2）的激素能开启大脑中之前发现与抑制食欲相关的神经元。这一研究结果揭示了调节身体能量平衡前所未有的新机制，将可以用于研发靶向治疗肥胖，2型糖尿病和其它代谢紊乱疾病的新方法。

这一研究成果公布在最新一期（3月8日）的Nature杂志上。

领导这一研究的Stavroula Kousteni博士说，“近年来，CUMC等机构的研究表明，骨骼是一种内分泌器官，能生成影响大脑发育，葡萄糖平衡，肾功能和男性生育力的激素，我们的这一发现又增加了骨激素的关键新功能——抑制食欲，这将会为治疗代谢性疾病打开一种全新的方式。”

2007年，由CUMC遗传学与发育生物学教授Gerard Karsenty博士领导的研究组第一次指出，造骨细胞能通过内分泌系统调控其它组织的生理状态，而骨钙素可能就是直接参与其中的激素。论文发现骨细胞产生的一种蛋白骨钙素（BGP 或 OST）可影响小鼠β细胞增生、使胰岛素分泌增加及细胞对胰岛素敏感性增加。实验也表明，骨钙素是通过脂联素（由骨骼肌分泌的另一种激素）调节胰岛素敏感性。

“由此我们提出还有其它的骨激素调节代谢，因为影响代谢的其它内分泌器官通常都需要多种激素，”Kousteni博士说。

第二个激素的线索最初来自2010年Kousteni博士发现在小鼠成骨细胞（骨形成细胞）中提出一种称为FOXO1的基因会导致小鼠吃得更少，并改善它们的葡萄糖平衡。“由于骨钙素不调节食欲，我们想到应该有第二个骨激素参与这个过程，”Kousteni博士说。

在最新这项研究中，CUMC研究人员证明，FOXO1缺陷成骨细胞会表达异常高量的lipocalin-2蛋白，这种蛋白之前被认为主要由脂肪细胞分泌并帮助导致肥胖。但研究人员发现当小鼠的脂肪细胞无法生成lipocalin，那么就会由成骨细胞进行分泌，并降低食欲和体重。

lipocalin-2还会影响正常体重小鼠，以及由于缺乏瘦素信号传导而肥胖的小鼠的食欲与体重，在这两种类型的小鼠中，lipocalin-2能抑制食欲，改善其总体新陈代谢和减少体重。

Kousteni博士及其团队还发现lipocalin-2可以穿过血脑屏障。在大脑中，这种蛋白质结合并激活下丘脑中的黑皮质素4受体（MC4R）神经元，后者是调节食欲的原发性脑区域。之前的研究表明MC4R神经元参与触发食欲抑制。

“如果lipocalin-2在人类中也具有相同的效果，那么我们的发现就可以用于治疗肥胖和其它代谢紊乱疾病，”Kousteni博士说。

目前初步的人体研究结果令人鼓舞。在对2型糖尿病患者的分析中，研究人员发现他们血液中lipocalin-2的水平与体重，以及血液A1c水平呈负相关，血液A1c水平是血糖的长期测量指标。 “换句话说，具有较高lipocalin-2水平的患者具有较低的体重和更好的葡萄糖平衡，”Kousteni博士说。（来源：生物通 张迪）

MC4R-dependent suppression of appetite by bone-derived lipocalin 2

Abstract Bone has recently emerged as a pleiotropic endocrine organ that secretes at least two hormones, FGF23 and osteocalcin, which regulate kidney function and glucose homeostasis, respectively. These findings have raised the question of whether other bone-derived hormones exist and what their potential functions are. Here we identify, through molecular and genetic analyses in mice, lipocalin 2 (LCN2) as an osteoblast-enriched, secreted protein. Loss- and gain-of-function experiments in mice demonstrate that osteoblast-derived LCN2 maintains glucose homeostasis by inducing insulin secretion and improves glucose tolerance and insulin sensitivity. In addition, osteoblast-derived LCN2 inhibits food intake. LCN2 crosses the blood–brain barrier, binds to the melanocortin 4 receptor (MC4R) in the paraventricular and ventromedial neurons of the hypothalamus and activates an MC4R-dependent anorexigenic (appetite-suppressing) pathway. These results identify LCN2 as a bone-derived hormone with metabolic regulatory effects, which suppresses appetite in a MC4R-dependent manner, and show that the control of appetite is an endocrine function of bone.

原文链接：http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature21697.html