JEM:厦门大学卜国军和陈小芬课题组揭示AD风险基因TREM2的新机制
2017年2月16日，国际免疫学领域重要的顶级期刊、洛克菲勒大学出版社的旗舰杂志《Journal of Experimental Medicine》在线发表了厦门大学神经科学研究所卜国军教授和陈小芬副教授课题组的最新研究成果，论文题为“Soluble TREM2 induces inflammatory responses and enhances microglial survival”，研究阐述了新近发现的阿尔茨海默病(Alzheimer’ disease, AD)重要风险基因TREM2对疾病发生的全新的作用机制，为治疗AD这一严重影响人类、尤其是老年人健康生活的神经退行疾病揭示了新的方向。
髓样细胞触发性受体-2(Triggering Receptor Expressed on Myeloid cells 2, TREM2)是近年发现的多个神经退行性疾病的共有风险基因，其编码区R47H突变增加近3倍罹患AD的风险，同时也显著增加额颞叶痴呆、肌萎缩侧索硬化病和帕金森病等的发病风险。TREM2的胞外可溶性片段(Soluble TREM2, sTREM2)在AD病人的脑脊液中大量沉积，并与AD的病理特征Tau蛋白水平密切相关;但关于sTREM2的生物学功能及其作用于AD的分子机制尚不清楚。本项研究首次在体内、体外揭示了sTREM2在中能够通过调控PI3K/Akt激酶从而增强大脑小胶质细胞的存活、并刺激nf-kb介导的炎症因子的释放;TREM2编码区的突变使得sTREM2的这些生理功能受损，可能是其导致AD发生风险增加的原因。尤其有意义的是，当把sTREM注射到小鼠海马区后，小鼠的免疫应答以及小胶质细胞的功能明显增强。该研究成果充分显示sTREM2很有可能能成为治疗AD的一种新手段。该研究主要是在神经科学研究所的科研平台上完成的;论文的(共同)第一作者为神经科学研究所的博士后钟力和陈小芬副教授，通讯作者为国家千人计划专家卜国军教授和陈小芬副教授;国家千人计划专家许华曦教授、国家杰青基金获得者张云武教授以及郑红花副教授等为该论文的共同作者。该研究得到了教育部/厦门大学985专项经费、国家自然科学基金、厦门大学校长基金、中国博士后基金等项目支持。
厦门大学神经科学研究所卜国军教授领导的团队一直致力于研究探讨AD的发病机制、为开发诊断预防手段以及寻找治疗药物提供理论基础。在短短两三年时间内，该研究团队对AD风险基因TREM2的研究已取得了一系列优秀成果，先后在《Journal of Biological Chemistry》杂志上发表两篇研究性论文，分别揭示TREM2的C端片段的生理功能及载体蛋白E(apoE)作为新的TREM2配体。最近，卜国军教授和郑红花副教授在美国神经科学学会会刊《Journal of Neuroscience》上发表研究性论文，阐述了TREM2调节小胶质细胞凋亡的信号通路机制。相关阅读：J Neurosci:厦大卜国军和郑红花课题组揭示阿尔茨海默病最新风险因子TREM2调控小胶质细胞的存活机制
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Soluble TREM2 induces inflammatory responses and enhances microglial survival
原文摘要：
Triggering receptor expressed on myeloid cells 2 (TREM2) is an innate immune receptor expressed in microglia in the brain. A soluble form of TREM2 (sTREM2) derived from proteolytic cleavage of the cell surface receptor is increased in the preclinical stages of AD and positively correlates with the amounts of total and phosphorylated tau in the cerebrospinal fluid. However, the physiological and pathological functions of sTREM2 remain unknown. Here, we show that sTREM2 promotes microglial survival in a PI3K/Akt-dependent manner and stimulates the production of inflammatory cytokines depending on NF-κB. Variants of sTREM2 carrying AD risk-associated mutations were less potent in both suppressing apoptosis and triggering inflammatory responses. Importantly, sTREM2 delivered to the hippocampi of both wild-type and Trem2-knockout mice elevated the expression of inflammatory cytokines and induced morphological changes of microglia. Collectively, these data indicate that sTREM2 triggers microglial activation inducing inflammatory responses and promoting survival. This study has implications for the pathogenesis of AD and provides insights into targeting sTREM2 pathway for AD therapy.
作者：卜国军和陈小芬
