mBio:北京大学王忆平课题组发现细菌对氮源吸收利用遵循“麻将
2016年7月19日，国际微生物学旗舰刊物《mBio》杂志上在线发表了英国JIC研究中心Ray Dixon教授研究组、美国印第安纳大学医学院阎大来研究组和北京大学生命科学学院王忆平教授研究组合作题为“Deciphering the Principles of Bacterial Nitrogen Dietary Preferences: a Strategy for Nutrient Containment”的研究论文，研究发现细菌对不同氮源的吸收利用规则，研究有利于进一步理解生物代谢及其调控系统的作用机理。王忆平课题组博士研究生王吉龙(已毕业)为论文第一作者，Ray Dixon教授和王忆平教授为论文共同通讯作者。
麻将是一种中国古人发明的，通过轮流吃进单张牌同时打出单张牌，比拼谁先“胡”牌(拼出某个特定组合的牌型)的博弈游戏。其核心规则在于选手吃进牌的时候，不仅要考虑进牌对自己的牌有益，而且更要考虑其后打出的那张牌不能有利于对手。这样的规则往往导致选手宁肯不吃进好牌，也不给对手放出好牌，否则往往点“炮”，导致对手先“胡”牌。
传统观点认为实现生长速率最大化是细菌适应不同营养环境，在种群竞争中处于优势地位的进化法则。诺贝尔生理和医学奖得主François Jacob曾经说“The “dream” of every cell is to become two cells”。北京大学生命科学学院王忆平课题组与美国、英国科学家的合作研究发现细菌对不同氮源的选择及利用规律并不遵守生长速率最大化的进化法则，而遵循的是一个宁肯自己不吃进“好牌”，也不给对手放出“好牌”的“麻将规则”。
营养物质优劣通常是通过其支持细菌生长的快慢来衡量的。对于大肠杆菌来说，铵是最佳氮源，支持最大生长速率;而其它含氮化合物(如氨基酸等)属于次等氮源，支持缓慢生长速率。为研究大肠杆菌对不同氮源“偏食性”的机理，王忆平课题组利用合成生物学方法对大肠杆菌基因组进行改造，构建了精氨酸运输及分解代谢基因高表达的TCE-Arg菌株和谷氨酸运输基因高表达的TCE-Glu菌株。发现上述工程菌株完全可以利用精氨酸和谷氨酸支持其快速生长，与野生菌在铵中的生长速率相当，从而证明氮源的优劣并不在于其能否支持细菌的快速生长;同时发现工程菌高效分解利用氨基酸所产生的碳骨架(如aKG等)，并通过降低细胞内环腺苷酸的浓度，降低了细胞对环境中其它碳源的摄取和利用。这些结果再次印证了存在于细胞体内的碳、氮代谢调控系统之间的偶联网络关系。
研究进一步发现快速生长的工程菌并未使其在种群竞争中获益。工程菌氨基酸代谢的增强导致铵作为“废物”泄漏出体外，而铵作为优质氮源使共存的野生菌在氨基酸为氮源的环境中以相似的速率快速生长，抵消了工程菌的相对生长优势。生长速率最大化对个体带来的竞争优势，完全可以因为营养物质泄漏给竞争对手所抵消。
大肠杆菌在漫长的进化过程中通过其氮代谢调控系统中的两个负反馈通路牺牲了其对氨基酸的最大化利用率，从而保证了铵的最大利用率。该研究揭示了氮代谢调控系统通过抑制细菌对环境中次等氮源的吸收利用，导致细菌大幅度牺牲其在次等氮源中的生长速率，从而达到细胞内优质氮源不泄漏的目的。研究也在某种程度上解释了为什么自生及联合固氮菌在有氨基酸的情况下，宁可进行高耗能的生物固氮作用，也不高效分解利用氨基酸的一个普遍的并且非常奇怪的生理现象。
卡通插图：细菌天生会打麻将
原文链接：
Deciphering the Principles of Bacterial Nitrogen Dietary Preferences: a Strategy for Nutrient Containment
原文摘要：
A fundamental question in microbial physiology concerns why organisms prefer certain nutrients to others. For example, among different nitrogen sources, ammonium is the preferred nitrogen source, supporting fast growth, whereas alternative nitrogen sources, such as certain amino acids, are considered to be poor nitrogen sources, supporting much slower exponential growth. However, the physiological/regulatory logic behind such nitrogen dietary choices remains elusive. In this study, by engineering Escherichia coli, we switched the dietary preferences toward amino acids, with growth rates equivalent to that of the wild-type strain grown on ammonia. However, when the engineered strain was cultured together with wild-type E. coli, this growth advantage was diminished as a consequence of ammonium leakage from the transport-and-catabolism (TC)-enhanced (TCE) cells, which are preferentially utilized by wild-type bacteria. Our results reveal that the nitrogen regulatory (Ntr) system fine tunes the expression of amino acid transport and catabolism components to match the flux through the ammonia assimilation pathway such that essential nutrients are retained, but, as a consequence, the fast growth rate on amino acids is sacrificed.
作者：王忆平
