生命中心朱卫国研究组在《Molecular Cell》发文报道细胞自噬调控DNA损伤反...

生命中心朱卫国研究组发文在《Molecular Cell》报道细胞自噬调控DNA损伤反应中的染色质泛素化的机理

近期上线的国际著名生物医学期刊《分子细胞》（Molecular Cell）杂志上刊登了生命中心朱卫国课题组的论文：细胞自噬通过除去SQSTM1/p62调控了DNA损伤反应中的染色质泛素化。自噬作为细胞生存的一种机制在很多生理过程如清除损伤、衰老细胞器上发挥重要的作用，对细胞内稳态维持具有重要的意义。目前已在许多种疾病中发现细胞自噬过程的缺失，虽然自噬是在细胞质内发生的过程，但自噬的缺失会增加基因组的不稳定性导致相关疾病的发生是科学界困惑的难点之一。

p62/SQSTM1是一种作用于选择性自噬的多功能蛋白， 除了作为自噬被降解的蛋白受体外，其本身也是自噬的选择性底物之一。在这篇新文章中，朱卫国教授组的研究发现，自噬功能丧失与DNA损伤后组蛋白H2A泛素化相关联，而此关联依赖于p62/SQSTM1蛋白。在自噬缺陷细胞中累积的p62/SQSTM1直接结合并抑制了E3连接酶RNF168。 RNF168对组蛋白H2A泛素化和DNA损伤反应至关重要。由此，DNA损伤后就无法招募参与DNA损伤修复的关键蛋白BRCA1、RAP80和Rad51到DNA双链断裂(DSBs)位点，从而抑制了DSB修复。此外，定位于细胞核的p62/SQSTM1增加了肿瘤细胞在体内外对放射的敏感度。这些研究结果表明，自噬缺陷诱导的p62/SQSTM1累积抑制了组蛋白泛素化，并阐明了自噬与DNA损伤反应之间的复杂关系。该项研究初步揭示了为何自噬缺乏的细胞基因组相对不稳定的原因。

北京大学基础医学院的赵颖副教授和生命中心朱卫国是这篇论文的共同责任作者。北京大学医学部基础医学院2013级硕士生王亚楠为这篇文章的第一作者。该项研究得到了科技部973计划、国家自然科学基金优青项目、重点项目、创新团队基金及北大-清华生命科学联合中心基金的资助。

图示: 细胞自噬功能正常的细胞(左图),RNF168在DNA损伤后可正常发挥功能,通过泛素化组蛋白H2A引起一系列生化作用修复损伤的DNA. 但在自噬功能缺失的细胞其不能降解的p62累积过多，进而在细胞核内结合RNF168并抑制了它的功能。从而导致了细胞DNA损伤修复功能的受损（右图）。

论文链接：http://www.cell.com/molecular-cell/fulltext/S1097-2765(16)30190-3