Science：美国科学家发现钙通道最后一环——线粒体蛋白EMRE
美国马萨诸塞州总医院和哈佛医学院等机构组成的研究组最近发现钙运输链中的最后一环：一个叫做EMRE的线粒体蛋白。这一研究发现不仅有望更深入地阐明线粒体的运作机制，还为调查钙运输对于疾病的贡献——其中包括在生命的头几个月内导致死亡的罕见线粒体疾病开启了大门。相关文章发表于2013年11月14日的《science》杂志上。
Science：美国科学家发现钙通道最后一环——线粒体蛋白EMRE
线粒体作用描述
你可曾听说过美国的“Got Milk?”，这一由美国最大的牛奶企业——加州牛奶加工委员会发起的广告运动数十年来成功做到了让美国人上瘾喝牛奶。而我们细胞的发电厂：线粒体可以算是“Got Milk?”广告运动的一个良好模型;它们对于钙离子具有永无止境的渴求。
“这是一种相当强大的现象。但你给予线粒体一个钙离子脉冲时，它们就会完全吸收所有的钙，”哈佛医学院系统生物学教授、麻省总医院医学教授Vamsi Mooth说。
吸收和释放钙似乎是线粒体协调自身与细胞其他部分活动的一种方式。细胞可以在锻炼时向线粒体发送钙信号来加快能量生成。吸收和选择性释放钙也使得线粒体能够微调细胞信号，从而影响神经递质释放、肌肉收缩、胰岛素释放、基因活性和细胞生长。
另一方面，线粒体过度摄入钙可触发细胞死亡。研究已证实，在神经退行性疾病、2型糖尿病和肌肉萎缩等常见老年性疾病中都存在线粒体钙离子累积。
虽然早在几十年前研究人员就注意到，线粒体像海绵一样吸收钙，但他们直至鉴别出所有的作用因子才了解这一过程是如何发生的，以及它们可能在疾病中所起的作用。
Enter Mootha和一些生物学家、计算机科学家、生物化学家和临床医生组成了他的研究小组。在过去的10年里，他们发现了1000多个构成线粒体的蛋白，并对每个蛋白进行了系统记录，并弄清楚了哪些蛋白参与了钙摄入。现在，他们揭示钙通道最后一环。
Mootha说：“在开展基础研究之时，通常很难预料疾病的相关性。但我们看到在如此多的病例状态下都存在钙超量现象，我们有充分的理由相信了解这一通道将获得关于这些疾病过程的一些认识。”
线粒体的钙吸收机制
几年前，Mootha实验室结合比较基因组学和计算方法，确定了钙单输送体(calcium uniporter)的主要元件。
研究人员发现没有一个叫做MCU的重要蛋白，线粒体无法吸收钙。MCU定位在线粒体内膜形成孔道，两个相关蛋白MICU-1和MICU-2则在孔入口处发挥传感器作用。近期还报道了MCU的一个副本：MCUb。但研究人员怀疑还有更多的故事。
新论文的第一作者、Mootha实验室的博士后研究人员Yasemin Sancak说：“研究小组已经到达了计算的极限，将生物化学技术应用于实验培养皿中的人类细胞，我们揭示出了所有其余的作用因子。”
她发现一个独特的蛋白EMRE发挥了双重功能：将MICU-1/MICU-2传感器与MCU相连接，并在必要时使得这一通道对钙离子开放。
“由于适当的钙运输与一些罕见的先天性代谢紊乱，以及几乎所有的常见年龄相关病状相关，我们认为这些组件有可能提供关于疾病的一些新认识，并为靶向线粒体治疗提供了机会。”
研究小组还进行了进化分析，发现相比于它的伙伴蛋白EMRE是一个比较新的蛋白质。
“在真核生物出现之时MCU和MICU-1/MICU-2都是最早期线粒体的组成部分。这是一条古老的信号通路，EMRE的特别之处在于它为动物天生具有，”Mootha说。
“我们认为这意味着相比于低等生物，动物具有更复杂的钙调控，”Sancak说。
原文摘要：
EMRE is an Essential Component of the Mitochondrial Calcium Uniporter Complex
Yasemin Sancak, Andrew L. Markhard, Toshi Kitami, Erika Kovács-Bogdán, Kimberli J. Kamer,Namrata D. Udeshi, Steven A. Carr, Dipayan Chaudhuri, David E. Clapham, Andrew A. Li, Sarah E. Calvo,Olga Goldberger, Vamsi K. Mootha
The mitochondrial uniporter is a highly selective calcium channel in the organelle’s inner membrane. Its molecular components include the EF-hand–containing proteins mitochondrial calcium uptake 1 (MICU1) and MICU2 and the pore-forming subunit mitochondrial calcium uniporter (MCU). We sought to achieve a full molecular characterization of the uniporter holocomplex (uniplex). Quantitative mass spectrometry of affinity-purified uniplex recovered MICU1 and MICU2, MCU and its paralog MCUb, and essential MCU regulator (EMRE), a previously uncharacterized protein. EMRE is a 10-kD, metazoan-specific protein with a single transmembrane domain. In its absence, uniporter channel activity was lost despite intact MCU expression and oligomerization. EMRE was required for the interaction of MCU with MICU1 and MICU2. Hence, EMRE is essential for in vivo uniporter current and additionally bridges the calcium-sensing role of MICU1 and MICU2 with the calcium-conducting role of MCU.
